肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化.pptxVIP

肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化抗肿瘤血管生成治疗的发展史肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman）肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏止肿瘤生长 （1971，Folkman）分离出第一个血管生成因子（FGF）贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004）重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005）抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出肿瘤血管正常化的理论（ Jain ）肿瘤血管生成肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠状态。当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。肿瘤血管生成五种方式血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过“芽生”方式形成新血管；血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血管；血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤血管的构成；马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间排列组成血管；血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细胞形成管腔样结构。Carmeliet P.. Nature,2000, 407(6801): 249-257.血管微环境改变的病理作用无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙增宽, 有很多开口血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组织间流体静力压升高导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物输送和扩散肿瘤血管的特点2、管壁细胞间隙增宽, 内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、突入管腔等, 这些改变导致肿瘤血管泄漏增加，IFP增大。恶性循环1、肿瘤血管表现为高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀, 分支过多等。这种分布状态可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形成。恶性循环恶性循环3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。肿瘤血管正常化肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药物的疗效最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效应。肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降，驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除肿瘤血管结构正常化 ----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.肿瘤血管结构正常化血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011肿瘤血管功能正常化 Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62 肿瘤血管功能正常化乏氧细胞比例降低（PIMO）Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011肿瘤血管结构正常化肿瘤血管功能正常化改善了肿瘤的乏氧增加了放疗、化疗的敏感性抗血管治疗促进血管正常化机理合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这种动态变化机理尚未阐明。抑制VEGF信号传导通路?Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活跨血管NO梯度的产生？抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257.Hamzah J, et al . Nature, 2008, 453(7193):410-414.肿瘤“血管正常化”的检测标准氧分压上升组织间质压下降血管通透性降低 血管基底膜增厚血管周细胞覆盖率增加乏氧细胞比例降低J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139贝伐单抗（Avastin） 抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ）Avastin 联合靶向 EGFR 的