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L-Arg，L-OH-Arg和含精氨酸的小分子多肽是合成NO的前体。 在组织中，L-Arg以还原型辅酶II（NADPH）作为电子供体。 生成的NO以扩散的形式到达并进入靶细胞。 化学性质活泼：其T1/2仅2-5sec； 易与氧反应，生成新的毒性自由基 可被O2-灭活而生成过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)。 在酸性条件下： ONOO- ??? ? + 氧化性及对细胞的毒性作用均明显强于NO。 NO合成和释放的影响因素 引起NO合成和释放的刺激主要有两种： 化学性刺激（如Ach、缓激肽等）； 机械性刺激（如血管张力、剪应力、EC变形及血液脉冲流动等）： 剪应力加大可激活位于EC表面的机械性感受器，使NOS活性增强。 *NO及NO前体可以反馈性抑制主动脉EC中的NOS，而不影响NO对VSM的直接舒张作用 NO弥散进入VSM细胞内，通过与鸟苷酸环化酶(GC)中血红素卟啉环中的Fe2+结合，将卟啉环中的Fe2+ 拉出表面，引起GC构型发生改变而激活，从而使三磷酸鸟苷（GTP）转变为环磷酸鸟苷（cGMP），导致细胞内cGMP水平升高。 cGMP水平升高 —调节离子通道 —依赖于cGMP的蛋白激酶 —激活cGMP的磷酸二酯酶 —抑制cGMP的磷酸二酯酶 NO作用机制 NO的细胞毒性 病理状态下，NO短暂升高，一方面，它对人体可起到有益作用（抗菌、抗寄生虫、抗病毒或杀伤肿瘤）；另一方面，不加控制的高水平NO则对人体有害： —ONOO- ??? ? + —与一些酶的铁-硫中心结合，影响线粒体电子传递、柠檬酸循环和DNA合成。 NOS分类及分布 应用蛋白质生化和分子克隆技术已分离出至少3种独立的NOS基因，并以组成或克隆的先后顺序命名为： ①神经型（ncNOS）或称I型NOS：脑、平滑肌、骨骼肌、肝细胞以及胰、胃、肾等 ②巨噬细胞型（iNOS）又称免疫型或II型NOS：巨噬细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、单核细胞、内皮细胞以及心肌细胞 ③内皮型（ecNOS）或III型NOS：血管内皮细胞 NOS在细胞内存在形式 NOS是一种含铁的单胺氧化酶，根据对Ca2+的依赖性，在细胞内的存在形式分为： 结构型NOS(cNOS)：活性受Ca2+和CaM浓度的调控；主要分布于血管内皮细胞、血小板，神经组织中次之。 诱导型NOS (iNOS)：活性与Ca2+浓度无关，但需要脂多糖（LPS）和细胞因子如IL-1和IFN-?激活后才能表达。也可被塞米松、皮质类固醇、雌激素、生长转化因子、IL-4、IL-8及IL-10所抑制。 NOS抑制剂研究进展 左旋精氨酸(L-arg)类似物：如 L-NMA, L-NCPA，L-NAA, L-NAHA, L-NAME, L-NMME等都是NOS的竞争性抑制剂。 其中L-NAME和L-NAA是iNOS的选择性抑制剂，对白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导产生的心肌收缩能力衰退具有明显的保护作用。 糖皮质激素： —能抑制各种细胞中由内毒素或细胞因子诱导的NOS的活性，包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肝细胞等。 —能显著地抑制心肌梗塞中iNOS的表达和转录，降低心肌细胞中cGMP水平，降低过量NO对心肌细胞的毒性作用，对心肌的收缩功能起代偿作用。 —对cNOS无抑制作用。 氨基胍?(aminoguanidine) 是一种iNOS的选择性抑制剂，抑制作用大于精氨酸类似物， 它对iNOS的抑制作用明显大于cNOS。 它能明显延缓内毒素休克引起的循环衰竭，改善内毒素血症中老鼠的成活率； 通过抑制iNOS的活性，使NO的合成减少，抑制内毒素血症引起的血压下降和对去甲肾上腺素的血管低反应性 异硫脲类似物（被硫替代的）：如 硫-甲基异硫脲(SMT)、硫-氨乙基异硫脲(SAETU)、硫-乙基异硫脲(SETU)、硫-异丙基异硫脲( SIPTU) 都是NOS抑制剂。 前两者是iNOS的强大抑制剂。抑制作用明显L-NMA，但对血管内皮细胞NOS的抑制作用?L-NMA 显著地改善急性心肌梗塞后的左室功能，增加心肌的血流供应。 其它NOS抑制剂 双氢吡啶拮抗剂和钙通道激动剂(BYk8644)是一种非钙依赖性NOS抑制剂。能抑制内毒素诱导巨噬细胞产生NOS。钙拮抗剂硝苯吡啶同样能够抑制体内和体外非钙依赖性NOS的活性。 转移生长因子-β2剂量依赖性地抑制白介素-1β和TNF-α刺激GC的形成和NOS的诱导。 亚甲蓝，一种GC抑制剂，它同样抑制NOS的活性，改善脓毒性休克的血流动力学。 环