药物化学ppt课件第二章药物的化学结构与生物活性.ppt

二、药物构象对生物活性的影响 由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象异构。 优势构象：自由能较低的构象，稳定性好，出现几率高。 药效构象：能被受体识别并与受体互补的构象。 药效构象未必是能量最低的优势构象 氯普噻吨：用于伴有抑郁和焦虑的精神 分裂症、更年期抑郁症和焦虑性神经官能症。 存在顺式和反式异构体，顺式作用强于反式 顺式氯普噻吨作用强于反式异构体的解释： 顺式异构体与多巴胺结构部分重叠 第三节 药物的结构与体内转化 药物代谢所涉及的反应： 1、官能团化反应（Phase I） 氧化反应、还原反应、水解反应 2、结合反应（ Phase I I） 氧化反应： 1、芳环氧化—引入羟基； 2、烯烃、炔烃氧化—环氧化物、反式二醇； 3、烃基氧化—引入羟基—醛酮、羧酸； 4、脂环氧化—环羟基化； 5、胺的氧化—N-脱烃基、N-氧化、N-羟基化 合物、脱氨基等； 6、醚、硫醚氧化—芳醚O-脱烃基、S-脱烃基、 脱硫、S-氧化； 还原反应： 1、羰基还原—醇； 2、硝基、偶氮化合物还原—伯胺； 水解反应： 酯、酰胺—酸、醇（酚）、胺； 结合反应： 极性基团羟基、氨基、羧基等在酶催化下与活性内源性分子结合，形成水溶性代谢物，从尿或胆汁中排出体外。 1、葡萄糖醛酸结合； 2、硫酸结合； 3、乙酰化结合； 4、甲基化结合； 5、氨基酸结合； 6、谷光甘肽或巯基尿酸结合； 2、药物的酸碱性与解离度 多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。 解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数占电解质总分子数（已解离的和未解离的）的百分数。通常用α表示。 α＝ 已解离的药物分子数 溶液中的药物分子数 ?100％ 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 酸类：pKa=pH + lg[RCOOH]/[RCOO-] 碱类：pKa=pH + lg[RN+H3]/[RNH2] 酸性药物:随介质pH增大,解离度增大,体内吸收率降低. 碱性药物随介质pH增大,解离度减小,体内吸收率升高. 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。 有一些药物，可以利用其解离性而减少副作用 二、药物的键合特性对药效的影响 药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接，形成药物－受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的 1、共价键结合 非共价键的相互作用 电负性、偶极矩、极性 范德华相互作用 静电相互作用 氢键 疏水作用 三、药物的官能团对药效的影响 一、酸性和碱性基团 二、酰基 三、烃基 四、卤素 五、羟基 六、巯基 七、醚基与硫醚基 1、酸性基团与碱性基团 常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3 酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；－－增溶基 另酸性基团也可通过氢健、离子键等与受体相作用，可对生物活性有较大影响。 酸性基团在生理PH条件下，极易离子化，对生物活性有影响。 碱性基团 药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环 碱性官能团为极性基团，引入化合物分子中可降低疏水性 分子中碱性基团呈离子态，难于通过生物膜 化合物分子中引入胺基，则可通过氢健或离子键与受体作用，使药理作用发生变化 阿托品：为M受体拮抗剂，有外周及中枢M受体拮抗作用，但中枢兴奋性为副作用，对阿托品进行改造，做成溴丙胺太林，为季铵结构，中枢作用大大减弱，减少中枢毒副作用。 例一 两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于透过血脑屏障 氨基被N-甲基二氢烟酸酰化,也增加了疏水性. 进入中枢后,被氧化成N-甲基烟酰胺,该季铵盐难以透过血脑屏障离开中枢,停留于脑内. 被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解,释放出原药多巴胺 例二、 2、酰基 羧酸成酯后可增大脂溶性，易于吸收 与作用靶点可形成氢键，偶极作用 羧酸衍生物互为生物电子等排体 3、烷基 为给电子的疏水性基团，可影响多种理化性质。 3.1、可影响脂溶性 药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数（P）来表示。 如苯：P＝135 乙酰胺：P＝83 甲苯：P＝490 丙酰胺：P＝360 所以，引入烷基，一般可使药物脂溶性增加，水溶性降低。但有时会相反