内皮型一氧化氮合酶脱偶联在心血管疾病中的致病.pdf

中国循环杂志 2014 年 4 月 第 29 卷 第 4 期（总第 190 期）Chinese Circulation Journal，April，2014，Vol. 29 No.4（Serial No.190） 315 综述 内皮型一氧化氮合酶脱偶联在心血管疾病中的致病作用 * 赵艳霞综述，格日力审校 摘要 二聚体结构的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）氧化 L- 精氨酸生成一氧化氮（NO），后者对心血管系统具有 保护作用。血管内氧化还原反应失衡导致 eNOS 脱偶联，脱偶联的 eNOS 产生超氧化物而非 NO，导致内皮功 能损伤，进而引起多种心血管疾病的发生和进展。深入了解 eNOS 脱偶联与心血管疾病的关系，对预防和治疗 心血管疾病具有重要意义。 关键词 内皮型一氧化氮合酶；脱偶联；心血管疾病；一氧化氮 目前已发现的一氧化氮合酶（NOS）有三种同工酶，分 eNOS 功能上调。eNOS 不同氨基酸位点的磷酸化作用不 别 是 神 经 型 NOS（nNOS 或 NOS-I）、 诱 导 型 NOS（iNOS 同。磷酸化丝氨酸（Ser）1177 是改变酶对 Ca2+ 敏感性及 或 NOS-Ⅱ）和内皮型 NOS(eNOS 或 NOS-Ⅲ）。内皮型一氧 产生过氧化物和 NO 比例的关键位点，磷酸腺苷活化蛋白 化氮合酶（eNOS）主要表达于血管内皮细胞，在心肌细胞、 激酶（AMPK）直接磷酸化 Ser1177 可增强热休克蛋白 90 气道上皮细胞、肾脏管状细胞和其他器官也有表达 [1] 。心 （HSP90）与 eNOS 的结合，进而提高 eNOS 的活性，促进 血管系统的正常功能有赖于 eNOS 的保护。eNOS 催化 L- NO 的产生。磷酸化 CaM 结合区域的苏氨酸（Thr）495 位 精氨酸产生一氧化氮（NO），NO 通过扩张血管、抑制血 点，通过抑制 CaM 与 eNOS 结合而抑制 eNOS 的激活。另外， 小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖、减少白细胞粘附实现 磷 酸 化 FMN 结 合 区 域 的 Ser633 位 点 可 以 增 加 Ser1177 维持血管稳态、调节血压、抗炎及预防动脉粥样硬化的 磷 酸 化 及 Ca2+ 激 活 的 eNOS 的 活 性。 磷 酸 化 Ser114 和 作用 [2] 。血管内氧化还原反应失衡导致 eNOS 脱偶联，脱 Ser615 的功能尚存在争议 [3] 。 偶联的 eNOS 产生超氧化物（O2- ）而非 NO，导致内皮功能 BH4 和 L- 精 氨 酸 是 eNOS 重 要 的 辅 因 子，BH4 能 保 损伤，进而引起多种心血管疾病的发生和发展。深入了解 持血红素结合位点功能正常；增加 eNOS 与 L- 精氨酸结合 eNOS 脱偶联与心血管疾病的关系，对预防和治疗心血管 力；稳定 eNOS 二聚体的结构与活性。另外，BH4 具有较 疾病具有重要意义。 强还原性，可清除活性氧（ROS）和过氧化亚硝基 [4] 。锌指 1 内皮型一氧化氮合酶分子结构和功能调节 结构也能够保证 BH4 结合位点的完整性，另外，小窝内的 L- eNOS 是一种结合辅因子的同源二聚体，这种结构是 瓜氨酸可以转变为 L- 精氨酸循环再利用，以保证 eNOS 其催化 L- 精氨酸和活性氧（O2 ）产生 L- 瓜氨酸和 NO 所必 底物的充足，并稳定其二聚体结构 [5] 。 需的。每个 eNOS 亚基有两个结构区，即氧化区和还原区。 2 脱偶联的内皮型一氧化氮合酶 N- 端为氧化区，含有四氢生物蝶呤（BH4 ）、L- 精氨酸和 eNOS 脱偶联是指在各种因素作用下，eNOS 的四级 血红素的结合位点。连接 eNOS 两个亚基的是锌指结构， 结构发生改变，由两个亚基偶联的同源二聚体结构变为一 由锌离子（Zn2+ ）和每个亚基的两个半胱氨酸残基构成。C- 个亚基的单体