以二酮酸酯作为锌离子结合基团的组蛋白去乙酰化酶抑制剂.pdf

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 11, 46 (3) : 293298 ·293 · 以二酮酸酯作为锌离子结合基团的组蛋白去乙酰化酶 抑制剂的设计、合成及生物活性研究 1 1 2 1* 慧 , 苏 红 , 杨 波 , 尤启冬 ( 1. 中国药科大学药学院药物化学教研室, 江苏 南京 210009; 2. 浙江大学药学院 理学系, 浙江 杭州 310058) 摘要: 组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs) 抑制剂可以在转录水平上调控基因表达, 导致肿瘤 细胞生长停滞, 诱导肿瘤细胞分化和凋亡。目前应用最为广泛的氧肟酸结构可以与活性口袋底部锌离子螯合从 而竞争性地抑制HDACs 的去乙酰化作用, 但 氧肟酸结构存在代谢不稳定和选择性差的缺点难以成药。本文以 二酮酸酯结构作为潜在的锌离子结合基团对氧肟酸进行替代, 共合成了8 个目标化合物, 并对其HDACs 抑制活 性和对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性进行了研究。其中化合物 CPUYS707 对人髓系白血病细胞株 U937 的抗增 殖活性GI50 达到0.31 mol·L−1, 优于阳性对照药物SAHA 和MS-275 。 关键词: 组蛋白去乙酰化酶抑制剂; 锌离子结合基团; 二酮酸酯 中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 05 13-4870 (20 11) 03-0293-06 Design, synthesis, and biological activities of histone deacetylase inhibitors with diketo ester as zinc binding group 1 1 2 1* LU Hui , SU Hong , YANG Bo , YOU Qi-dong (1. Dep artment of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanj ing 210009, China; 2. Dep artment of Pharmacology, School of Pharmaceutical Science, Zhej iang University, Hangzhou 310058, China) Abstract: Histone deacetylases (HDACs) inhibition causes hyperacetylation of histones leading to growth arrest, differentiation and apoptosis of tumor cells, representing a new strategy in cancer therapy. Many of previously reported HDACs inhibitors are hydroxamic acid derivatives, which could chelate the zinc ion in the active site in a biden