第十二章 造血干细胞及免疫细胞的生成.pptVIP

第一节 造血干细胞的特性和分化 （哺乳动物）最早卵黄囊→胎肝→（胚胎发育中期及出生后） →骨髓 早期的造血干细胞：多能造血干细胞（具自我更新和分化两种潜能） →（最初分化为）共同淋巴样祖细胞和共同髓样祖细胞等。 二、造血干细胞的分化 胸腺为T细胞分化提供微环境 — 影响胸腺内T细胞的分化、增殖和选择 性发育 胸腺上皮细胞 — 影响胸腺细胞分化的两种方式 ① 细胞—细胞间相互接触 ② 分泌细胞因子和胸腺肽类分子 树突状细胞 — 较集中存在于皮质-髓质交界处， 表达高水平的MHC-Ⅱ类分子。 巨噬细胞 — 散在表达低水平的MHC-Ⅱ类分子。 细胞外基质（extracellular matrix） 组成：胶原蛋白、网状蛋白纤维、 葡萄糖胺聚糖和糖蛋白 功能：a.维持胸腺内细胞的正常生理功能； b.促进细胞—细胞间的相互接触； c.胸腺细胞移行成熟。 胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞）? 被膜下区 ? 皮质区? 髓质的移行成熟过程 “双阴性”(CD4- CD8-）胸腺细胞 — 胸腺被膜下区和皮质边缘区 “双阳性”（CD4+ CD8+）胸腺细胞 — 主要存在于皮质深区 “单阳性”(CD4+或CD8+ )TCRαβ T细胞 — 皮质和髓质交界处及髓质区 指发育中的双阳性(CD4+CD8+) 胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞 表达的自身MHC分子相互作用，导 致大部分胸腺细胞死亡，少部分胸腺 细胞存活继续发育为CD4+或CD8+的 单阳性细胞的过程。决定T细胞对抗 原应答的MHC限制性。 经过阳性选择的胸腺细胞表达的TCR与树突状细胞和巨噬细胞表面的自身抗原肽-MHCⅡ或Ⅰ类分子复合物结合，导致自身反应性T细胞克隆清除或形成克隆不应答状态。决定T细胞自身耐受性。 2.胚系基因的结构 BCR或Ig的两条轻链(λ、κ)和一条重链分别由不同的多基因家族(multigene families)编码，人λ轻链基因位于第22号染色体，κ链位于第2号，重链(H)位于第14号。 一、BCR与TCR基因结构及其重排 在B细胞发育分化过程中，Ig可变区将发生顺序性重排。首先是重链V区重排，然后是轻链V区重排。只有经过重排的B细胞才成为成熟型B细胞。每个成熟的B细胞只含有一种功能性VH和VL(λ或κ)，其细胞膜表面表达膜结合型Ig，并只能与一种抗原表位相互作用。 １.重组酶（recombination enzymes） 重组信号序列（RSS） 1. 5’--CACAGTG-12-ACAAAAACC--3’ 末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT） 等位排斥和同种型排斥 TCR多样性的产生机制 TCR多样性机制的特点 没有体细胞高频突变 N-核苷酸插入比BCR多 TCR V 区有效重排多 BCR:1014 TCR:1016 DNA合成酶（DNA synthetase） DNA外切酶（DNA exonuclease) 重组激活酶（recombination activating enzymes ） 末端脱氧核糖核酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT) 重组激活酶 RAG1,2 2.5’--ACAAAAACC-23-CACAGTG--3’ 七聚体 九聚体 12 九聚体 七聚体 23 12-23规则（rule） CCAAAAACA GGTTTTTGT D4 D3 D23 J1 C ACTGTG GTGACAC D1 D2 J2 J3 C 5 3 剪切 12bp 23bp Ig基因重排中对茎环结构的切除 七聚体 九聚体 12-23 rule RAG1,2 TdT Dt/A/C/GTP Dt/A/C/GTP AGCTAG CTAG 连接酶 随机核苷酸加减 CTAG AGCTAG 重链基因重排及RNA加工 κ轻链基因重排及RNA加工 BCR表达特点 等位 排斥 类别 转换 膜与分 泌型 同种型 排斥 NO κ λ 22号 κ肽 同种型排斥 NO V1 V1肽 2