抗癌药物纳米粒载体系统的制备及其性能研究-应用化学专业毕业论文.docx

摘要本文研究了生物降解聚合物纳米粒载药系统。论文对纳米粒的制 摘要 本文研究了生物降解聚合物纳米粒载药系统。论文对纳米粒的制 备、表征，载药纳米粒的体外药物释放行为、体外抑瘤活性和药代动 力学等进行了研究。具体内容摘要如下： 1．载阿霉素壳聚糖纳米粒 (1)通过对一系列影响壳聚糖纳米粒粒径因素的研究，确定了 以离子交联法制备粒径较小壳聚糖纳米粒的最佳条件。在最佳条件下 制得的纳米粒粒径最小，体积平均粒径为183nm，粒径分布较集中， 可满足纳米粒载药体系的要求。经TEM观察，粒子成球性好。红外 光谱研究显示，壳聚糖分子的氨基与TPP的磷酸基之间有较强的静 电结合作用。 (2)采用先使阿霉素与TPP形成复合物，再将其包封于壳聚糖 纳米粒中的方法可使阿霉素包封率大幅度提高。确定了制备高包封率 载阿霉素壳聚糖纳米粒的最佳条件。在优化条件下制备的壳聚糖载阿 霉素纳米粒，阿霉素包封率为82．73％，载药量17．2％，纳米粒体积平 均粒径为193rim，粒子成球性好，粒径分布均匀。纳米粒表面电位值 为+52．1mV，粒度稳定性好，长时间放置粒径无变化。 (3)载阿霉素壳聚糖纳米粒的体外释放研究表明：阿霉素的体 外释放呈三段模式，先是初期的快速释放，接着是一近匀速释放， 最后是缓慢和持续的长时间释放。按Higuchi方程能较好地描述壳聚 糖纳米粒的体外释放曲线，纳米粒具有良好的缓释作用。阿霉素用量、 壳聚糖脱乙酰度及分子量对纳米粒阿霉素释放速度有影响。 (4)用四唑盐(MTT)比色法研究了载阿霉素壳聚糖纳米粒的 体外抑瘤活性，与阿霉素注射剂相比，载阿霉素壳聚糖纳米粒可提高 阿霉素的生物利用度。 2．载紫杉醇聚乳酸(PLA)和聚乙交酯丙交酯(PLGA)纳米粒 (1)研究了制各PLA和PLGA纳米粒的二元溶剂分散法。研究 中用浊点滴定法阐明了乙醇加入丙酮溶液中对纳米粒粒径和产率的 影响。研究表明纳米粒产率随丙酮溶液中乙醇量的增加而提高，并当 乙醇量接近PLA、PLGA浊点时达最大，而纳米粒粒径却随丙酮溶液 中乙醇量的增加而减小，并当乙醇量接近PLA、PLGA浊点时达最小。 确定了制各PLA和PLGA聚合物纳米粒的最佳条件，在优化条 件下，不同聚合物制备的纳米粒产率均大于90％，平均粒径在 130～180nm之间，并有较窄的粒度分布。PLA、PLGA聚合物纳米粒达临界絮凝点(CFPT)时，电解质 130～180nm之间，并有较窄的粒度分布。 PLA、PLGA聚合物纳米粒达临界絮凝点(CFPT)时，电解质 Na2SO。浓度都大于O．7mol／L，远高于血液中电解质的浓度，说明它 们都能在血液电解质浓度下稳定存在。对纳米粒脂肪酶降解的研究表 明：随着聚合物分子中羟基乙酸比例的增大，聚合物纳米粒降解速度 加快：酶浓度增加，纳米粒降解速度也加快；纳米粒的酶降解是在纳 米粒表面和内部同时发生的，纳米粒的降解为均相降解。 (2)研究确定了制备载紫杉醇聚合物纳米粒的最佳条件。在优 化制备条件下，用不同分子量、共聚比的聚合物制各的载紫杉醇纳米 粒的紫杉醇包封率均可达90％，并具有较高载药量。 不同聚合物制备的载紫杉醇纳米粒粒径与空白纳米粒粒径相近， 其平均粒径均在130～180nm之间，并有较窄的粒度分布。DSC分析 说明紫杉醇在纳米粒中是以分子分散的无定形状态状态存在。载紫杉 醇纳米粒稳定性研究表明，纳米粒能长期稳定分散存在，长期放置后 其粒径及其分布均无明显改变。 由于PLA、PLGA聚合物分子中羧基的存在，载紫杉醇纳米粒和 空白纳米粒的表面电位均为负值。经DSPE—PEG修饰后，由于PEG 长链对纳米粒负电性的掩蔽作用，纳米粒表面电位减小，纳米粒的粒 径略有增大的趋势。 (3)载紫杉醇纳米粒的体外释放研究表明纳米粒具有较好的缓 释作用，按Higuchi方程更能较好地描述载紫杉醇纳米粒的体外释放 曲线。用不同聚合物或不同表面活性剂用量制各的载紫杉醇纳米粒均 可连续地以不同的速度释放紫杉醇。 (4)用四唑盐比色法研究了载紫杉醇纳米粒的体外抑瘤活性， 与紫杉醇注射剂相比，载紫杉醇纳米粒可提高紫杉醇的生物利用度， 紫杉醇包封于纳米粒后其活性没有降低，而且可以从纳米粒中逐渐释 放出来而在更长的时间内作用于癌细胞。另外采用载紫杉醇纳米粒的 形式给药，无需使用对人体有不良副作用的聚羟乙基蓖麻油 (CremophorEL)，更加有益于紫杉醇的临床应用。 (5)以市售的紫杉醇注射剂为对照品，测定计算了载紫杉醇纳 米粒于小鼠体内的药代动力学参数。结果表明：在同样的紫杉醇剂量 条件下，载紫杉醇长循环纳米粒具有较高的消除半衰期，其消除半衰 期为6．38h，而载紫杉醇普通纳米粒和紫杉醇注射剂分别为2．11h和 O．71h。由于DSPE—PEG对纳米粒表面的修饰，载紫杉醇长循环纳米