抗禽流感天然产物筛选及八仙草化学成分研究-药物化学专业毕业论文.docxVIP

缩略语缩略语 缩略语 缩略语 第一章前言第一章前言 第一章前言 第一章前言 高致病性禽流感(Hi【ghly Pathogenic Avian Influenza，Ⅲ)AI)自1 878年在意 大利首次暴发以来，已在世界范围内发生了20多次，每次暴发都造成了严重的经 济损失和巨大的社会恐慌。1997年我国香港地区首次报告发现高致病性禽流感 H5N1病毒突破种间障碍直接感染人并致人死亡的事件f11。目前在亚洲、欧洲以 及非洲等国家均发生了人感染高致病性禽流感H5N1病毒的病例，并且有不断扩 大的趋势。世界卫生组织(WHO)评估THPAI大流行的威胁形势，指出大流行 的危险性极大。现已具备大流行开始所需的所有先决条件，只有一项除外：形成 有效的人与人之间的传播【2l。根据WHO报道，截止到2010年5月6日H5N1病毒已 造294人死亡，死亡率高达60％左右【3 J。 1．1禽流感病毒的结构、功能、复制及高致病性 禽流感病毒(Avian Influenza Virus，AIV)属正粘病毒科(Orthomyxoviridae)， 流感病毒属(Influenzavirus)，甲型流感病毒(Influenza A virus)。 图1．1禽流感病毒结构示意图 AIV的基因组为单股负链的RNA，共有8个独立的RNA节段，节段I～8 分别编码11种蛋白，即聚合酶RNA蛋白PBl、PB2和PA、血凝素HA、核蛋 白NP、神经氨酸酶NA、基质蛋白MI和离子通道M2、非结构蛋白NSI和NS2。 由于AIV的基因组具有分节段的结构特征，使得AIV的基因组极具变异性和重 组性【4l。 第一章前言图1．2病毒复制周期示意图【5] 第一章前言 图1．2病毒复制周期示意图【5] AIV的HA远端球状头部上的抗原可以识别并与感染细胞表面受体上的唾液 酸(Sialic acid)结合，介导病毒的吸附接触与吸附。唾液酸与半乳糖连接的方 式是值．2，6位或者仪．2，3位。这种结构差异会影响HA的吸附接触与吸附。同时NA 起着识别细胞表面的流感病毒受体，促进AIV进入细胞内的作用。 AI吸附在感染细胞上时，由网格蛋白所介导的内吞作用(Receptor Mediated Endocytosis)以泡状物(Vacuole)形式进入，由外层M2蛋白酸化触发使外膜 与泡状物外膜融合而将核衣壳释放，M2蛋白H+离子通道功能会在pH值为5．3 时关闭。HA构象改变使Ml蛋白与核酸核蛋白体(RNPs)的复合物破坏，RNP 不能与MI蛋白复合，进而释放到细胞间质。AIV脱壳会在AIV附在细胞后的 20～30分钟内完成。 AIV外膜与内体脂肪膜融合使RNP转运到细胞核内，病毒的转录和复制开 始，NA催化裂解存在于唾液酸末端、N．乙酰基神经氨酸及相邻糖基问的酮苷连 接桥，使新生成的AIV从感染的细胞中释出。AIV从进入到新AIV粒子的形成所 需时间5l￡均约6 h。 高致病性禽流感H5Nl病毒与普通流感病毒相比具有更强的致病性，呈现典 型的暴发性病毒性肺炎，能快速导致急性呼吸窘迫综合症(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)。普通流感病毒感染细胞产生的NSl，与病毒复制 产生的双股RNAJ([1互作用，产生细胞内信号作用于RNA病毒蛋白激酶(PKR) 第一章前言以及核因子．r．B(NF．KB)启动干扰素的转录和合成，从而发挥抗病毒的非特异 第一章前言 以及核因子．r．B(NF．KB)启动干扰素的转录和合成，从而发挥抗病毒的非特异 性免疫作用。而在H5N1病毒感染者细胞内却存在高浓度的干扰素和肿瘤坏死因 子．a，但是这些细胞因子却不能抑制H5Nl病毒。研究表明H5N1不仅对干扰素和 肿瘤坏死因子．a具有极强的抵抗力，而且可以大量的增殖，进一步诱导炎症细胞 因子的产生，引起全身性炎症反应综合症(Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS)。H5N1病毒不仅可以逃避干扰素等细胞因子的抑制作用，反 而通过诱导高水平的干扰素和肿瘤坏死因子．a对机体产生免疫损伤作用，从而产 生更强的致病力，这也是高致病性禽流感病毒具有超强致病力的原因之一61。 H5N1病毒的NSl结构域会诱导机体淋巴细胞凋亡，使CD4／CD8的比值明显 降低，使机体的免疫机能受到影响，进而更加促进病毒的扩散，这也是H5N1病 毒具有高致病的另一个主要原因17】。 1．2抗HPAIV药物研究现状 奥塞米韦(oseltamivir)是治疗HPAIV的有效药物，但是价格昂贵副作用大， 现在已经产生了耐药病毒株【5】。而中药治疗流感有数千年的历史，临床有效的方 药很多，具有抑制病毒复制、阻止病毒致细胞病变、免疫调节、消炎镇痛等功效， 并通过多靶点、