抗生素药物——吡利霉素的合成研究-制药工程专业毕业论文.docxVIP

浙江大学工程硕士学位论文 浙江大学工程硕士学位论文 摘要 摘 要 吡利霉素(pirlimycin，cas；78822—40-9)，系法玛西亚一普强公司(PharmaciaUpjohn Company，现在为辉瑞(Pfizer))创制的林可霉素类抗菌药物。主要用于治疗革兰氏阳 性茵所致的牛乳腺炎。 本论文主要研究了一种新的可制得高纯度吡利霉素的合成方法。合成路线包括：(a) 将4-L基吡啶经氧化和氰基化反应得到4-L基-2-氰基吡啶；(b)通过酯化、氢化以及水 解反应，由4一乙基-2-氰基吡啶制备得到4-L基一哌啶-2-甲酸； (c)4-L基一哌啶一2一甲 酸和氯甲酸酯反应得到N一(取代)苄氧羰基-4-乙基一哌啶一2一甲酸； (d)肼解并氯代林可 霉素得到7-CI-MTL；(e)将N一(取代)苄氧羰基一4一乙基一哌啶-2-甲酸和7一C卜MTL两者缩 合反应制得吡利霉素中间体N一(取代)苄氧羰酰基吡利霉素； (f)钯炭催化下，氢化还 原中间体得到目标产物一一吡利霉素。 本论文的工艺中，以ci s-4-乙基一哌啶-2-甲酸作为起始原料计算，可以以总收率为 37．3％制得成品纯度在98％左右的成品；可以总收率为26．1％制得成品纯度在99％以上的成 品。同时原料成本也更低，更适合产业化的生产。 关键词：林可胺类抗生素，吡利霉素，7一Cl-MTL，肼解，氢化，氯代 Ⅱ 浙江大学工程硕士学位论文 浙江大学工程硕士学位论文 摘要 ABSTRACT Pirlimycin(CAS No．：78822-40—9)is a lincosamide antibiotic developed by Pharmacia＆ Upjohn Company(now Pfizer)for the treatment of Gram—positive bacteria-induced bovine mastitis． In this thesis，a novel efficient synthetic method was reported for the preparation of pirlimycin with hi曲purity．The synthetic procedure included the following steps：(a)the preparation of 4-ethyl-2一cyanopyridine from 4-ethyl pyridine via oxidation and cyanation；(b) the synthesis of 4-ethylpiperidine一2-carboxylic acid from 4-ethyl·2--cyanopyridine through esterification，hydrogenation, and hydrolysis reactions； (C)the protection of 4-ethylpiperidine一2-carboxylic acid witll chloroformate to produce the N-substituted piperidine·2-carboxylic acid derivative；(d)the formation of 7一chloro一1一methylthio—lincosamine (7-C1·MTL)via the hydrazinolysis of lincomycin and subsequent chlorination；(e)the condensation of N-substituted piperidine一2一carboxylic acid derivatives witll 7．C1-MTL to furnish the pMimycin intermediate；(f)the Pd／C—catalyzed hydrogenation of the pirlimycin intermediate to obtain the target product pirlimycin． Based on c／s一4-ethyl-piperidine一2一formic acid as starting material．a total yield of 37．3％ was obtained with