北京大学药学院药物化学课件：新药研究概论.ppt

新药研究概论Outline of Drug Research 新药研究概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发 RD of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound New Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构 新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项） 新药研发过程 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: 2000例 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 Introduction 新药研发 RD of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。 Molecular drug design 创制新药的四要素 生物靶标的选择 检测模型的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化 Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行 Introduction 新药研发 RD of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound 先导化合物 Lead compound 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。 应与 hit 相区别 Lead compounds A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program. 药物分子设计的策略基础 分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础 分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础 分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力 分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义 Lead discovery 分子的多样性 天然生物活性物质 组合化学 组合生物合成和组合生物催化 基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选 分子的互补性 基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计 反义寡核苷酸 Lead discovery and optimization 分子的相似性 基于内源性配体分子的药物设计 过渡态类似物 肽模拟物 生物电子等排置换 类似物变换 药物合成的中间体 基于代谢转化 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特