美普他酚的合成、拆分及前体药物研究-药物化学专业毕业论文.docxVIP

复旦大学硕士学位论文美普他酚的合成、拆分及前体药物研究 复旦大学硕士学位论文 美普他酚的合成、拆分及前体药物研究 摘要 研究强效镇痛药物美普他酚(Meptazin01)的合成工艺，确立了以廉价的 己内酰胺为起始原料，用硫酸二甲酯甲基化、与3-异丙氧基．2一环己烯酮缩合、 脱氢芳香化、碘乙烷乙基化、氢化锂铝还原和成盐制备盐酸美普他酚合成路线， 总收率为18．8％。经元素分析、IR、UV、1HNMR、”CNMR、MS和DSC等 分析测试确定盐酸美普他酚结构，该路线具有工业化生产的实用价值。 美普他酚光学活性体国外尚未开发研究，我们试验采用二对甲苯甲酰酒石 酸为拆分试剂和使用混合溶剂重结晶的拆分方法，获得成功。 设计与合成了美普他酚的七个酚羟基成酯的前体药物，经光谱确证这些未 知化合物的结构，先用小鼠热板法后用小鼠扭体法(sc和ig两种给药途径) 进行药理研究，结果有三个化合物具有药效相仿及时效更长等优点。 关键词：镇痛药秒j美黄i心；拆分；前体药物。 ＼／ √ 复旦大学硕士学位论文Study 复旦大学硕士学位论文 Study On The Synthesis，Resolution And Prodrugs of Meptazinol Abstract Meptazinol is a new opioid—type analgesic with agonist／antagonist properties．We have studied the synthetic process of meptazinol and finally established a routine which begins with a low cost starting material caprolactam．After 6 stages we could get meptazinol with a total yield about 1 8％ We also have studied the resolution and prodrugs of meptazin01．The(+)and(一)Meptazino!carl be obtained in mixed solvent using Dibenzoyl tartaric acid as the resolution reagent．And this method has the advantage of high yields．At the same time we designed and synthesized 7 prodrugs of meptazin01．Primary pharmacological experiments indicate that at least 3 compounds among the 7 have the advantages of longer effect than meptazinol with the same strong effect． Keywords：analgesic，meptazinol，resolution，prodrug 2 复旦大学硕士学位论文 复旦大学硕士学位论文 月U舌 疼痛是}临床常见症状，已引起人们广泛关注。在三级止痛阶梯治疗中，阿 片类麻醉性镇痛药物疗效确实可靠，不能替代。鉴于我国使用落后的情况，在 使用量和品种方面还不如印度，发展该类药物己成当务之急。而吗啡、度冷丁、 美沙酮等常用镇痛药存在成瘾性和呼吸抑制等副作用，限制了它们的使用范 围，故新药开发的热点是寻找副作用小的有效镇痛药。美普他酚(Meptazin01) 就是一个成功的药物，86年上市，由于疗效肯定，得到市场认可，98年英国 药典收载，化学名3一(3．乙基六氢一1．甲基一1氢一氮杂卓．3．基)苯酚，商品名 Meptid(Wyeth．UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)。国内尚未开发，是目前 使用的强效镇痛药物的替代产品，市场需求量大。我国加入WTO后，它的单 一光学活性药物(西药二类)和前体药物(西药一类)设计与合成研究，理论 和临床意义突出。而且产业化前景明显，将产生经济效益和社会效益。 3-(3-EthyIhexahydro-1一methyl一1 H-azepin-3·y1)-pheno (一)美普他酚的研究 l、公认有效的强效镇痛药 美普他酚是国外推荐使用的6个激动拮抗镇痛药物之一【1～1，另有喷他佐 辛(Pentazocine)，布托啡诺(环丁羟吗喃，Butorphan01)，纳布啡(环丁甲羟吗 喃，Nalbuphine)，地佐辛(Dezocine)和丁丙诺啡(叔丁啡，Buprenorphine)， 国内很多药物专著和药物手