洛伐他汀缓释片的研制及洛伐他汀缓释片和缓释胶囊的药代动力学研究-药理学专业毕业论文.docxVIP

华中科技大学同济医学院 华中科技大学同济医学院 硕士毕业论文 中文摘要 f洛伐他汀(Lovastatin，简称LT)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG．CoA) ＼． 还原酶抑制剂的一种，可竞争性抑制HMG．CoA还原酶的活性，该酶是 肝细胞内胆固醇生物合成早期阶段的限速酶。1987年洛伐他汀片在美冒 率先上市，是FDA批准上市的第一个HMG—CoA抑制剂品种。洛伐他汀 有效地减少胆固醇体内和体外的合成，并升高LDL受体的活性，显著降 低血浆LDL—C和TC浓度。它也能轻度降低血浆TG和VLDL．C浓度， 并有升高HDL-C的作用。洛伐他汀表现出良好的耐受性和较少地副作 用，目前广泛用于临床治疗各型高脂血症，减缓动粥硬化，并减少冠心 病事件的发生。 常规的洛伐他汀速释胶囊(20mg／粒)，一天常需服药2次，对长期 服药的患者造成不便。研制缓释制剂(缓释胶囊及缓释片为40mg／粒或 片，24小时释药，每日口服一次)的目的是达到每日一次方便给药，提 高患者的顺应性，不增加总的剂量，减少血药浓度的波动，降低不良反 应的发生。这样，洛伐他汀可以在治疗高脂血症、预防冠脉病变、改善 患者预后、降低冠心病死亡率、降低中风及心梗等心脑血管事件的发生 率方面更好地发挥疗效。、l ，、 本文首先进行了洛伐他汀缓释片处方的设计、含量测定、体外释放 度的测定。采用羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose， HPMC)为骨架材料制备了亲水凝胶骨架缓释片，通过释放度试验对制 剂的缓释效果进行体外评价，并分别考察释放介质、压片压力、转篮转 速等对LT缓释片体外释放试验的影响。然后建立比格犬体内洛伐他汀的 血药浓度测定方法，在此方法的基础上研究了洛伐他汀缓释片及缓释胶 囊的比格犬药动学，并与速释胶囊比较考察其体内的缓释特征，最后对 华中科技大学同济医学院 华中科技大学同济医学院 硕士毕业论文 洛伐他汀缓释片的体内外相关性进行了评价。 厂 f研究结果：(1)体外释放度试验中，LT缓释片在pH7．0的十二烷 t 基硫酸钠(SDS)溶液中可持续释药24h，其释放规律符合零级动力学过 程和Higuchi方程，24h累计释放度达95％以上。说明该制剂具备良好的 缓释效果。(2)以pH7．0的SDS溶液为释放介质时，不同的压片压力对药 物释放无明显的影响，不同的转篮转速对药物释放有明显的影响。(3)该 RP—HPLC法的线性范围为1．0-100．0 ng．ml’1(r=0．9999，n=5)，最低检 测浓度为1．0ng·ml～，日内、日间变异均小于7％，低、中、高三种浓度 的相对回收率均在85％～115％。(4)比格犬单剂量和多剂量分别口服LT 缓释片、U、缓释胶囊和LT普通胶囊40mg后，两种缓释制剂的相对生 物利用度(F)和90％置信限分别为缓释片剂：单剂量为(111．5 4-16．9)％， (97．6~124．9)％多剂量为(107．1 4-12．1)*／o，(100．4一113．0)％；缓释胶囊：单 剂量为(110．4 4-9．6)％，(101．3-119．5)％：多剂量为110．2 4-16．4％， 96．6～123．5％。统计学分析表明，两种缓释制剂均与参比制剂在吸收程度 方面具有生物等效性。(5)两种缓释制剂具c。。降低，C。。。升高，DF减小， T。。延迟，tit2和MRT延长等特点，在吸收速度方面与参比制剂有显著 差异，显示出缓释特征，可保持24h缓慢释药。(6)LT缓释片表现出较好 的体内外相关性。 上述结果表明，受试的缓释片在体外释放度试验中及在比格犬体内， t 缓释胶囊在比格犬体内，均具有良好的缓释性能砂本试验采用的 RP-HPLC法快速，简便，灵敏，准确，且费用低廉，能满足血药浓度测 定的要求，可用于临床药代动力学研究。体内实验在比格犬体内进行， 犬类在代谢，吸收方面与人类种属差异较小，故推测受试制剂在人体内 应有类似的缓释效果。但实际效果还有待于人体药代动力学试验加以证 实。同时该制剂的处方设计充分利用了HFMC的缓释特性，制备工艺简 单，为新药申报和工业生产提供了良好的临床前研究基础。 2 华中科技大学同济医学院 华中科技大学同济医学院 硕士毕业论文 关健词洛伐他汀；缓释杪释放度；RP-H：PLC；血药浓度；药代动 力学；体内外相关欺 华中科技大学同济医学院 华中科技大学同济医学院 硕士毕业论文 Lovastatin is the first of a new class of cholesterol lowering drugs that competiti