马钱子碱改性壳聚糖靶向纳米粒的研究药学;药剂学专业毕业论文.docxVIP

I I 关于学位论文独创声明和学术诚信承诺 本人向河南大学提出硕士学位申请。本人郑重声明：所呈交的学位论文是本 人在导师的指导下独立完成的，对所研究的课题有新的见解。据我所知，除文中 特别加以说明、标注和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰写过的 研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研机构的学位或证书而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了谢意。 在此本人郑重承诺：所呈交的学位论文不存在舞弊作伪行为，文责自负。 学位申请人（学位论文作者）签名： 2013 年月日 关于学位论文著作权使用授权书 本人经河南大学审核批准授予硕士学位。作为学位论文的作者，本人完全了解并 同意河南大学有关保留、使用学位论文的要求，即河南大学有权向国家图书馆、 科研信息机构、数据收集机构和本校图书馆等提供学位论文（纸质文本和电子文 本）以供公众检索、查阅。本人授权河南大学出于宣扬、展览学校学术发展和进 行学术交流等目的，可以采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手段保存、汇编学 位论文（纸质文本和电子文本）。 （涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权书） 学位获得者（学位论文作者）签名： 2013 年月日 学位论文指导教师签名： 2013 年月日 I I II II 摘要 具有细胞器靶向的多功能递药系统是目前制剂研究的热点，如何实现多功能 递药系统分级逐次的发挥功能，避免递药系统多功能间的相互影响是其研究难点 之一。本项目设计、合成并鉴定了具有溶酶体环境 pH 敏感的壳聚糖衍生物，以 及具有“溶酶体”逃逸功能壳聚糖衍生物，并以此两种材料为构筑单元构建具有 “隐形”、“肝实质细胞靶向”、“溶酶体逃逸”及“线粒体靶向”的多功能递 药系统，且 pH 敏感桥可以在细胞的溶酶体内环境发生断裂，使得功能发挥完毕 的基团脱落，实现递药系统的分级逐次发挥作用。并尝试将此递药系统应用于以 肝细胞线粒体为作用部位的“以毒攻毒”类中药有效成分马钱子碱的抗肿瘤作用， 为“以毒攻毒”类中药有效成分的减毒增效提供有益的借鉴。 本论文的第一部分是新型高分子材料的设计、合成、鉴定及理化性质研究。 以肝实质细胞表面存在的甘草次酸受体的配体甘草次酸为配基，与具有长循环作 用的 PEG 相连接，进而通过酯键与 pH 敏感盐桥一侧相连，另一侧枝接于壳聚糖 分子氨基上合成具有 pH 敏感作用长循环功能的肝实质细胞靶向新型高分子材料 Chitosan- Benzoic-PEG-GA（NGPC），而后用缩水甘油基三甲基氯化铵与壳聚糖 氨基进行枝接合成具有高电位线粒体吸附作用的 Chitosan-NA（NQC），用 1H- NMR 和 FT IR 对合成产物的结构进行鉴定，结果发现：合成产物的 1H-NMR 和 FT IR 均出现了相应特征峰，证明合成产物是目标产物。 在复合高分子纳米粒制备成功的基础上，对马钱子碱修饰纳米粒（MNP） 的处方和工艺进行了单因素考察，并以包封率、粒径、累积释放度为评价指标利 用中心复合设计优化壳聚糖的处方和工艺，制得体外稳定且包封率较高的 MNP。 利用 TEM 对其外观进行了观察，发现它们均为圆形或椭圆形结构，且 NGPC 的 放大图显示，其周围有一层薄薄的物质，可能是由于高分子的长链包裹于纳米粒 的表面形成的。 体外研究表明，MNP 具有优良的理化性质，但其在体内是否具有肝靶向性 有待于证明，故本论文第四章进行了大鼠药动学和活体成像研究，结果显示， MNP 的肝脏 AUC 远高于 NQC 血液 AUC 及 NQC 肝脏 AUC，显示经过合成材 料修饰的 MNP 能够显著提高肝脏靶向性，同时活体成像研究均显示 MNP 肝中 分布的浓度显著高于其他组织，且脑中分布明显减少，从而降低了药物在中枢神 经的毒性。说明 MNP 具有优良的肝靶向性。 关键词：壳聚糖；马钱子碱；肝靶向；纳米粒 III III PAGE PAGE VI Abstract Multifunctional drug delivery system of organelle targeting is the research focus of the preparation. how to achieve the grading and successive function of multi-functional drug delivery system to avoid the interaction between various functionsof the drug delivery system is one of the difficulties.The aim of this thesis is to design,