第三十五章章节-第三十四章章节肾上腺皮质激素类药物资料.pptVIP

第三十五章肾上腺皮质激素类药物吴宜艳 一、肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 是肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称。 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 二、化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素 glucocorticoide一、作用机制二、药理作用三、体内过程四、临床应用五、反馈调节六、不良反应七、 禁忌证 八、用法及疗程 一、作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 GR受体激活后的反应 GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（-nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 非经典作用原理—快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） (二) 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 （三）抗炎作用 2、抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性增加 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα 等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 3、抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 4、抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 5对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关 基因 表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （四）. 免疫抑制与抗过敏作用 免疫抑制作用机制 1 诱导淋巴细胞DNA降解; 2 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 3 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 4 抑制核转录因子NF-KB(转录调节因子)活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等 （五）. 抗休克作用 作用机制 1 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 2 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; 3 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形