基于最优控制模型的细胞代谢网络研究.doc

第1 章 绪 论 第 1 章 绪 论 研究背景与意义 本课题的研究属于系统生物学的范畴。众所周知，系统生物学的研究目标是：对于 某一生物系统，建立一个理想的数学模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。 生物体的细胞代谢系统是一个复杂的生物系统，可以看成是由多种代谢物和他们之 间的酶促反应构成的代谢网络。与其他的生物网络一样，该网络也具有复杂的动态特征， 而且这些特征是细胞代谢性质与功能最真实的体现。因此，研究一个活细胞的代谢系统， 最重要的是研究它的动态特征，即代谢网络随时间变化的特征。与此同时，细胞还经常 被看做是一个控制系统，其动态行为满足一定的最优控制规律，以达到最优地维持自身 生长的目的。所以，本课题从最优控制问题的角度研究细胞代谢网络的动态模型，以模 拟、分析、预测细胞代谢网络的动态行为，这些行为包括底物的消耗、细胞的生长、代 谢产物的分泌等。目的是改善动态模型对代谢网络的模拟精度，从而使其更加准确地预 测细胞的代谢行为。 细胞代谢网络研究的意义深远，最重要的是，它能够在生物工程中指导生物过程的 设计，优化和控制，并且为后续的研究与实际应用奠定基础。 国内外的研究现状 随着人类基因组计划的基本完成，生命科学的研究进入了后基因时代。这一时期的 生物学注重将理论发展与实验数据结合，并以多学科的交叉研究为手段，对代谢系统进 行综合研究，也就是系统生物学。它与以往的实验生物学不同，以往的实验生物学只强 调个别基因和蛋白质的研究，而系统生物学以系统的综合研究为特征，强调对所有的基 因，所有的蛋白质的性质，以及它们之间的相互关系进行全面综合的研究和分析。因为 它认为一个复杂的生物系统是由各个组成部分相互作用形成的，其中每个单一的组分都 不能完整地描述整个系统的性质，要彻底地理解这个系统就必须把各个部分拼接起来， 对其进行系统的分析。所以，系统生物学是一个更加综合的研究生物系统的方法。 在系统生物学中，活细胞代谢网络的研究是科学家们较为关注的领域。事实上，细 胞的新陈代谢经常被某些疾病影响，这使得人们认识到细胞代谢分析的重要性。然而， 细胞代谢系统是极复杂的，涉及到成百上千种代谢中间产物以及它们之间错杂的生化反 1 河北大学理学硕士学位论文 应，以至于细胞代谢网络的系统分析面临着巨大的挑战。到目前为止，一系列系统生物 学的方法和技术已经有效地应用到代谢工程和生物技术等方面，尤其是生化系统的模拟 和分析中。 20世纪60年代，科学家们提出了生化系统理论Biochemical Systems Theory (BST)[1-3]，70年代又发展了代谢控制理论Metabolic Control Theory (MCT)[4-7]。这些方 法都在细胞代谢网络的研究中取得了一定的成绩，后来一些学者又将这两种方法在理论 与应用上进行了详细的比较[8-11]。但是，由于详细的酶动力学信息以及酶和各种辅助因 子浓度信息的缺乏，BST与MCT的进一步发展和应用受到了限制。这种状况下，对于细胞 代谢网络的研究，一个有效的选择是基于约束的分析方法[12,13]。 基于约束的建模方法强调细胞在生物网络上的限制，包括生理化学约束、空间或拓 扑上的约束、环境或者调控约束等。例如，反应计量和可逆性属于生理化学上的不变性， 它们会强制约束网络的功能和拓扑结构。与仅依赖反应速率的方法相比，基于约束的方 法在代谢网络的研究中是更有利用价值的。它可以利用这些约束条件把细胞表型限制到 一系列可行状态中，也就是所有可能的流量分布都位于可行解形成的凸空间中，这样就 能够描述所有可能的行为。在基于约束的建模方法中，流量均衡分析Flux Balance Analysis（FBA）[14-17]是使用最广泛的。 流量均衡分析是以化学计量学质量守恒和其他生理学约束为基础，再结合相应的目 标函数分析细胞代谢网络、识别最优反应流量的一种方法。它在约束条件的基础上附加 最优网络性能的假设，就可以产生相应的最优流量分布。比起 BST 和 MCT，它最大的优 点是基本上可以应用于任意大小的网络，并且不需要利用比较详细的酶反应动力学信 息，所以备受科学家青睐。 流量均衡分析方法源于 20 世纪 80 年代生物代谢网络分析中所使用的线性规划 Liner Programming（LP），例如 Papoutsakis 使用线性规划计算最大理论输出[18]，Fell 和 Small 利用线性规划研究脂肪合成[19]。90 年代初期是 FBA 理论初步形成与发展的时期， 此时，Savinell 和 Palsson 对 FBA 理论进行了详细的分析，并论述了今后的发展[20,21]； Varma 和 Palsson 利用 FBA 分析了大肠杆菌的一些性质[22-24]，证明了 FBA 能够描述有机