郧阳医学院药理学课件第四十一章 氨基苷类抗生素 .pptVIP

目的要求： 掌握氨基苷类抗生素的共性 掌握常用氨基苷类药物的特点及应用 氨基糖苷类 (aminoglycosides) 基本结构： 氨基糖 －糖苷键（氧桥）－氨基环醇→苷类 药物分类： 1.天然品： 链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin） 卡那霉素（kanamycin） 妥布霉素(tobramycin） 大观霉素(spectinomycin) 新霉素（neomycin） 西索米星（sisomicin） 氨基糖苷类抗生素的共性 ①抗菌谱广：主为需氧G－菌等 ②抗菌作用机制：主为抑制细菌蛋白质 合成的多个重要环节 ③体内过程：p.o难吸收，主要以原型经 肾排，尿中药物浓度高 ④不良反应: 耳毒性 肾毒性 过敏反应 神经肌肉阻断作用 【抗菌作用】静止期杀菌 杀菌作用有浓度依赖性.有明显的抗生素后效应（PAE） 在碱性条件下抗菌活性增强 对各种需氧G－杆菌，高度抗菌活性 对G-球菌较差 对MRSA和MRSE有较好抗菌活性 对各组链球菌作用微弱 对肠球菌、厌氧菌不敏感 铜绿假单胞菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强 结核杆菌对链霉素、卡那霉素敏感 【抗菌作用机制】 (一)阻碍细菌蛋白质合成 ： 1.抑制70S始动复合物的形成 2.选择性与30S上P10结合→A位歪曲→“三联密码”错译→异常无功能的蛋白质合成 3.阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合→已合成的肽链不能释放 4.阻止70S核蛋白体解离→核蛋白体的耗竭 （二) 离子吸附作用→胞膜缺损→胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡 【药动学】 1.吸收： 化构中含碱性基团，为强有机碱，制剂都是硫酸盐。其极性大（有高极性阳离子），解离度大，脂溶性小，水溶性大，p.o很难吸收 多采用i.m，吸收迅速而完全。30～90min达Cmax 2.分布： 血浆蛋白结合率均较低，链霉素为35%，其他多在10%以下 在肾皮质和内耳内、外淋巴液可有较高浓度蓄积，且药物浓度下降缓慢，易引起肾毒性和耳毒性 主要分布于细胞外液，不能透过血脑屏障；可透过胎盘屏障 3.排泄： 氨基糖苷类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球滤过，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25～100倍 t1/22~3 h。当肾功能减退（无尿）时，其浓度与t1/2均明显增加（正常人的20－40倍） 【耐药性】 1.产生灭活酶（钝化酶，modifying enzyme）： 此为耐药性的主要机制 本类之间有交叉耐药性 2.膜通透性的改变： 细胞外膜膜孔蛋白结构改变 氧依赖性主动转运系统改变 3.靶位蛋白的修饰作用： 由于核糖体30s亚基上S12蛋白质中的一个氨基酸被替代→→链霉素的亲和力↓ 【临床应用】 1.主要用于敏感需氧G－杆菌所致的全身感染：脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤、创伤感染及骨关节感染等 2.与广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类等联用→协同作用 【不良反应与注意事项】 1．耳毒性： ①前庭神经功能障碍： 其发生率依次为： 新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星 ②听神经损伤： 其发生率依次为： 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素 忌与速尿、利尿酸、万古霉素或顺铂等耳毒性药同服 2．肾毒性 主经肾排，并大量聚集在肾皮质，主要损害近曲小管上皮细胞 年老、剂量过大以及与其他肾毒性药物如呋塞米、多粘菌素、两性霉素B等合用时容易发生 在常用量时各药对肾毒性的顺序为： 新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素 3．神经肌肉阻滞作用 心肌抑制、BP↓、肢体瘫痪和呼吸衰竭 1）产生原因： ①药物与Ca2+络合→体液Ca2+ 水平↓ ②药物与Ca2+ 竞争→ 神经末梢释放ACh ↓ 并使后膜对Ach的敏感性↓ 2）治疗：服用葡萄糖酸钙和新斯的明 3）肌肉麻痹严重程度的顺序依次为： 新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素 4．变态反应：严重致过敏性休克 防治措施：同青霉素 5．其他反应 偶见血清GPT（ALT）↑ 面部及口周发麻，周围神经炎 BPC ↓ 、N.↓、贫血 链霉素(streptomycin) 1.为一