武汉理工大学药物化学课件第十一讲 消化系统药物.pptVIP

一、抗溃疡药的分类 二、胃酸分泌过程与药物作用靶点 三、组胺H2受体拮抗剂（1）先导化合物 （2）结构改造-1 （3）结构改造-2 （4）结构改造-3 （5）结构改造-4 （6）雷尼替丁 （7）构效关系 四、质子泵抑制剂 （1）先导化合物 （2）奥美拉唑作用机制 （3）奥美拉唑的特性 （4）可逆质子泵抑制剂 一、止吐药的作用靶点与分类 二、5-HT3拮抗剂 三、地芬尼多 一、药物分类 二、多巴胺D2受体拮抗剂 三、 5-HT4受体激动剂 一、肝病辅助治疗药 二、先导化合物 三、合成药 四、合成药-1 五、胆病辅助治疗药 六、代表性药物 作业： * 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药 消化性溃疡 胃液的消化作用引 起的胃粘膜损伤 胃酸分泌过多 胃粘膜的抵抗力下降 胃酸分泌超多碱性十 二指肠中和胃酸的能力 含有胃蛋白的、低pH的胃液 会使胃壁消化 抗胃酸药 中和过量胃酸 粘膜保护药 抑制胃酸分泌 抗胆碱能药 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃壁细胞底-边膜 组胺受体 乙酰胆碱受体 胃泌素受体 刺激 Ca2+ Ca2+ cAMP 第二信使浓度升高 第二信使介导，刺激由细胞内传向细胞顶端 刺激 胃壁细胞顶端膜 质子泵 H+/K+交换- 释放H+ 质子泵抑制剂 组胺H2受体 拮抗剂 乙酰胆碱受体 拮抗剂 胃泌素受体拮抗剂 组胺结构的改变 H2受体拮抗活性 治疗消化性溃疡 设计方向上的错误 没有找到能拮抗胃酸 分泌作用的化合物 在改变组胺侧链的过程中 Nα –脒基组胺 显示微弱拮抗作用 一个组胺受体激动剂 寻求 结构改造的重点转向 胍基和侧链长度 得到的化合物亦从激动活性→激动活性与拮抗活性→无激动活性和抗活性小的一系列变化 组胺 Nα–脒基组胺 SKF91851 激动活性 无拮抗活性 有激动活性 和拮抗活性 无激动活性 拮抗活性小 无激动活性 拮抗活性 显著提高 拮抗作用位点 激动作用位点 咪唑基结合位点 SKF91863 结论 (1) H2受体中咪唑环结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近，约间 隔两个原子，而与产生拮抗作用的结合位点相距较远，约间隔4个原子。 (2) 胍基的亲脂性越大，组氨的拮抗选择性越强； 布立马胺 SKF91863 高选择性 H2受体拮抗活性 提高亲脂性 第一个临床用药 硫代布立马胺 活性较低 咪唑环的pKa7.25大于 组胺咪唑环pKa5.80 结构改造 布立马胺 咪唑环的pKa6.25 活性高于布立马胺 β位CH2被-S-取代 4-甲基组胺为高选择性 H2受体激动剂 甲硫米特 活性比布立马胺强10倍 对肾脏有损害 硫脲结构所致 非硫脲结构的H2受体拮抗剂 取代甲硫米特的硫脲基 脲 胍 硫脲结构类似物 胍衍生物 脲衍生物 活性太低 胍基碱性太强 胍基氮原子上引入 强吸电子基以降低碱性 氰基胍衍生物 西咪替丁 无甲硫米特的副作用 药物设计的成功范例 活性最强 代表性药物 西咪替丁 分子具有极性，限制了它 对生物膜的穿透作用 抗雄性激素的副作用 结构改造 二氨基硝基乙烯取代氰胍 用二甲胺甲基呋喃环取代咪唑环 雷尼替丁 西咪替丁 活性更强、副作用更小、速效长效 R=吸电子基 （ NO2 、CN、SO2 NH2 ) 脒脲基团的碱性降低，活性增强 N可被CH等排 4原子活性最佳，含硫原子链的 柔曲性提高，活性增强；链上取 代基会降低柔曲性，从而降低活性 胃壁细胞底-边膜 组胺受体 乙酰胆碱受体 胃泌素 刺激 Ca2+ Ca2+ cAMP 第二信使浓度升高 第二信使介导，刺激由细胞内传向细胞顶端 刺激 胃壁细胞顶端膜 质子泵 H+/K+交换- 释放H+ 质子泵抑制剂 可抑制各种第一部刺激 引起的胃酸分泌 作用较H2受体拮抗剂专一 选择性高，副作用小 （1）先导化合物 吡啶硫代乙酰胺 研究其抗病毒作用发现 抑制胃酸分泌的作用 对肝脏的毒副作用 硫代乙酰基有关 结构改造 H7767 抑制胃酸分泌的作用 结构改造 替莫拉唑 阻断甲状腺对碘的摄取 结构改造 奥美拉唑 很强抑制胃酸分泌的作用 奥美拉唑 体外无活性 胃壁细胞内H+ 作用 次磺酸 次磺酰胺 H+/K+-ATP酶上巯基 形成二硫键复合物 H+/K+-ATP酶失活 H+/K+-ATP酶上巯基 H+ 作用 次磺酰胺 次磺酸 形成二硫键复合物 活性化合物，极性太大，不被体内吸收 前药 奥美拉唑 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速率快、不良反应少 对西咪替丁和雷尼替丁无效的亦有效 与H+/K+-ATP酶 形成二硫键复合物 不可逆质子泵抑制剂 长期服用易导致癌症 开发可逆质子泵抑制剂 成为研究方向 H+/K+-ATP酶的K+ 结合部位 与K+结合部位而活化的部位 与H+交换输出K+的结合部位 K+的低亲和性部位 K+的高亲和性部位