沙坦类化合物的质谱学研究 以及阿齐沙坦酯合成中间体相关杂质的 定性定量研究-有机化学专业毕业论文.docxVIP

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万方数据 万方数据 原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者:  日期: 年 月 日 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品,知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索,可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时,第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者:  日期: 年 月 日 摘要 摘要 摘要 高血压是常见的慢性疾病之一,其能引起患者脑部、肾脏以及心脏等器官 的器质性和功能性病变,近几年患病率呈低龄化的趋势,并且在逐年上升。截 止到 2014 年,我国高血压患病率已达到了 29.6%,预计到 2025 年,全球高血压 人口将达到 15.6 亿,对血压的控制已成为全世界亟待解决的问题。沙坦类药物 是目前临床上常用的降压药品种,与其他类型的降压药相比,不仅具有更彻底 的降压作用,而且还有高选择性、高特异性,不会引起干咳和血管性水肿等特 点,被公认为是治疗高血压药物新的里程碑,与其他类型的降压药相比具有更 广阔的开发研究和和应用前景。 沙坦类降压药的种类有很多,比如奥美沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦酯等。阿 齐沙坦酯是日本武田公司在 2011 年开发的一种新药,为阿齐沙坦的前体,其结 构中噁二唑酮环和其他沙坦类药物(坎地沙坦酯、缬沙坦、奥美沙坦酯等)结 构的四氮唑环均为生物电子等排体,前者可以弥补四氮唑在合成和生物代谢方 面的不足,且具有较高的生物利用度(60%)和较长的半衰期。 我们在前人的研究基础上,利用电喷雾离子阱质谱(ESI-MSn)技术开展了 对沙坦类化合物质谱裂解机理的研究。通过分析多级质谱数据提出了新的裂解 路径,并利用 HR-MS、H/D 交换实验及理论计算等辅助手段,验证了新的裂解 途径的可行性。新的裂解机理的提出,为分析含杂原子化合物的质谱裂解机理 提供了参考依据。 阿齐沙坦酯有多种合成路径,在其合成过程中会不可避免地引入或生成相 关杂质。我们利用 HPLC-MS/MS 联用技术建立了新的阿齐沙坦酯及其合成中间 体中相关杂质的分析方法,通过分析,在阿齐沙坦酯及其合成中间体中共发现 了 6 个相关杂质,并通过对比 HPLC 相对保留时间对其结构进行验证。同时还 利用 UHPLC-Q-Exactive 液质联用技术对这些相关杂质的最低检测限进行了测 定。这些杂质的检测限在 0.01-0.1 μg/mL 之间(S/N=2-3)。实验结果证明此方法 灵敏度高,精确性好。本研究为评价阿齐沙坦酯及其合成中间体质量提供了较 好的检测方法,也为优化阿齐沙坦酯合成工艺提供了技术依据。 关键词:沙坦类化合物;质谱裂解;阿齐沙坦酯;中间体;HPLC-MS/MS;杂 质;检测限 I Ab Abstract Abstract Hypertension, one of the common chronic diseases, can cause the organic and functional lesions of brain, kidney and heart. In recent years, the prevalence rate is rising year by year and shows low aging tendency. The investigation revealed that nearly 29.6% people are affected by hypertension in China, and this figure is predicted to increase to 1.56 billion around the world by 2025. It has been the worldwide problem for us to resolve urgently. Sartans is a clinically commonly-used hypotensive drugs. Compared with others, sartans not only has significant blood pressure reduction,

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