离子敏感即型凝胶剂在鼻腔给药系统中的应用-药剂学专业论文.docxVIP

2．1大鼠体内分析方法的建立 2．1大鼠体内分析方法的建立 30 2．2大鼠体内分析方法评价 31 ● 2．3 SCOP鼻腔给药的脑内递药特性研究 ．34 2．3．1基本原理 ．34 2．3．2体外回收率的测定 ．35 2．3．3动物试验 ．35 2．3．4数据处理 ．36 2．3．5不同途径给药后SCOP血药和微透析样品药一时数据 ．36 2．3．6药动学参数求算 42 2．3．7鼻腔给药后的脑内递药特性评价 ．42 3讨j沧 43 第三节东莨菪碱即型凝胶的大鼠药效学评价 1材料与仪器 44 ● 2实验方法 44 2．1药液配制 44 2．2动物分组及给药方案 44 2．3模型的建立 45 2．4评价指标 45 2．5统计学分析 45 3实验结果 ．．45 3．1实验条件的筛选 45 3．2发生晕动症状的比率及时间分布 46 ● 3．3即型凝胶的长效性评价 47 4讨论 48 本部分小结 ．49 第三部分柴胡即型凝胶剂的研制及药效学评价 ．50 1材料与仪器 ．．50 2实验部分 ．．50 2．1挥发油的提取和浓缩 50 2．2制剂的处方设计 50 2．3安全性评价 51 ◆ 2．4药效学评价 51 2．5即型凝胶成凝性观察 51 II ．．51．．51 ．．51 ．．51 ．．52 ．．53 53 ．．．．． ．54 55 4讨论 55 本部分小结 ．．56 第四部分糠酸莫米松即型凝胶剂的研制及药效学评价 57 1材料与仪器 ．．57 2实验方法与结果 ．．58 ● 2．1制剂处方筛选及制备工艺 58 2．2含量测定 60 2．3体外释放评价 6l 2．4药效学评价 61 3讨论 68 本部分小结 。68 全文总结 ．．69 参考文献 。70 ● 综 述 ．73 攻读硕士学位期间发表论文及专利申请情况 ．．78 致 谢 。79 ◆ III 复旦大学硕士论文 复旦大学硕士论文 离子敏感即型凝胶剂在鼻腔给药系统中的应用 ■ 离子敏感即型凝胶剂在鼻腔给药系统中的应用 中文摘要 从上世纪80年代以来，关于鼻腔给药剂型的研制和开发日益增多，备受药 学研究者的关注。鼻腔内有效的自体保障机制和对外来异物的刺激敏感性促使人 们探索开发安全合理的给药系统。即型凝胶(in sire gel)是指以溶液状态给药后立 即在用药部位发生相转变，形成凝胶状半固体的制剂。由于兼备了液体与凝胶制 剂的优点，在药物载体领域有广阔的应用前景。本文应用新型材料去乙酰结冷胶 (Deacetylated gellan gum，DGG)作为成凝基质，以东莨菪碱(Scopolamine，SCOP)、 柴胡挥发油和糠酸莫米松(Mometasone Furoate，MF)三种不同性质的药物作为模 ● 型药物，从研究基质在鼻腔中的消除情况入手，设计了三种不同的鼻用即型凝胶， 并对其处方组成、制备工艺、鼻腔刺激性、药动学和药效学等进行了较为全面的 研究和考察。 为了研究基于DGG的即型凝胶在鼻腔中的滞留能力，本文第一部分采用T 一闪烁照相技术，以示踪剂的强度为指征，在模拟生理条件下考察聚合物在家兔 鼻腔中的消除动力学过程。显微镜观察显示，DGG与人工鼻液反应后其微观结 构由棒状小微管相互联结而形成小花状凝胶网络，并且随着浓度的增加这种凝胶 结构更加致密；流变学结果表明，DGG溶液的粘度随剪切速率的增大呈明显下 降趋势，为假塑性流体特征；Y一闪烁照相结果表明，磷酸缓冲液在鼻部消除呈 ● 典型的先快后慢的两相模式，18 min后仅有不足50％的标记物残留在鼻粘膜部 位，60 min时的残留量约为20％；而DGG溶液显著延长了标记物在鼻粘膜的滞 留时间，其放射活性一时间曲线下面积(AUCo枷和AUCo_。)分别为对照溶液的2 和7倍，60 min时标记物在鼻粘膜的残留量仍有62．4％o 第二部分将SCOP制成鼻用即型凝胶制剂。建立了专属性强、操作简便的高 效液相色谱法，用于制剂的含量分析和有关物质检查；在制剂质量可控性上，进 行pH值、每喷主药含量和有关物质等项目的考察；此外，进行了初步稳定性试 验，为制剂有效期的确定提供参考。体外释放度实验表明，药物的释放度随DGG 用量的增加而减少，释放曲线的拟合符合Higuchi方程。应用在体蟾蜍上颚模型 证实SCOP即型凝胶剂对粘膜纤毛运动影响不大。采用微透析取样技术测定了 ● SCOP经不同途径和处方给药后嗅球及前庭区药物的浓度随时间的变化情况，即 型凝胶显著提高了SCOP的生物利用度，鼻腔给药后在两区域的靶向效率 复旦大学硕士论文 复旦大学硕士论文 离子敏感即型凝胶荆在鼻腔给药系统中的应用 AUCb曲／AUcpl枷。均显著高于皮下注射，SCOP鼻用即型凝胶、溶液剂给药后嗅 球的DTl分别为1．69和2．05，前庭区的DTl分别