两个无症状性中枢神经系统脱髓鞘家系的临床和相关基因分析-神经病学专业论文.docxVIP

中 中 文 摘 要 万方数据 万方数据 两个无症状性中枢神经系统脱髓鞘家系的临床和相关基因 分析 摘 要 中枢神经系统脱髓鞘疾病是一组因遗传性因素和获得性因素导 致的发生在脑和脊髓的以髓鞘脱失为主要特征的疾病。遗传性脱髓鞘 疾病主要是由于髓鞘形成缺陷，不能完成正常发育所致。获得性脱髓 鞘疾病的产生机理还不是特别明确，目前研究认为其发病可能和病毒 感染、自身免疫反应或遗传易感因素调节失衡等多种因素有关。其病 程可能是一些携带有先天遗传易感基因的个体具有易发生免疫调节 功能紊乱的趋势，在后天环境的作用下，诱发对中枢髓鞘成分的异常 自身免疫应答而致病。 在获得性脱髓鞘疾病中多发性硬化是一种常见疾病，该病呈全球 性分布，但分布具有一定的地理特征，目前的流行病学研究认为其发 病率与地区的纬度有密切关系，离赤道愈远，其发病率愈高。其中北 美、欧洲、新西兰等地为高发地区，而在同样地理纬度上的亚洲地区 却属于低发带，这可能和对疾病认识不清和诊断水平有关系。 在发病机制研究中，少突胶质细胞崩解，生长锥塌陷导致轴索损 伤后再生抑制是一种可能的发病的因素。而 Nogo 蛋白具有抑制中枢 神经系统轴索再生的作用。Nogo 基因定位于 2 号染色体 2p12-14 上， 是 reticulon 家族成员，主要编码 Nogo-A，Nogo-B 和 Nogo-C 三种蛋 白，其中 Nogo-A，主要表达于中枢神经系统少突胶质细胞中，通过 NgR 介导抑制中枢神经髓鞘再生。 目 的： 我们在临床上发现了 2 个家系临床症状不典型、无明显临床体征 但是有明确的影像学脱髓鞘表现的病人，并通过调查和完善检查发现 其病人发病有一定的遗传倾向。研究两个家族性无症状性中枢神经系 统脱髓鞘家系。绘制两个家系的系谱图，分析其可能的遗传方式、病 程发展特点、症状和体征特点、影像学特点。并通过提取该家系外周 血 DNA，了解 Nogo 基因 3 端未编码区 CAA 插入/缺失突变多态性与 1 该家系成员发病的关系。了解这组病人的发病特点及其可能的遗传特 点与相关发病的基因机制。 方 法： 1.在患者及家属签署知情同意书后完成家系调查：通过调阅患者 门诊及住院病历和调查提问，完成相关的病史采集，并对患者及家属 完善相关内科及神经科的体格检查。了解患者家系所有成员的发病情 况，起病年龄及患病情况，绘制家系图谱。 2.完善被调查家系部分成员的影像学资料，分析影像学特征表现 3.抽取 2 个家系成员 13 例患者及 27 名非患病亲属的血样，采用 柱层析吸附法提取基因组 DNA，用聚合酶链式反应（PCR）扩增目 的基因。琼脂糖凝胶电泳确定目的基因，通过双脱氧链终止法（Sanger 法）对目的基因进行测序，测序结果通过 Applied Biosystems 3730XL 测序仪进行片段读取和分析。 结 果： 1. 家系一病人发病特点具有时间和空间的多发，但无明显体征 表现与典型 MS 不符。其家族遗传符合常染色体显性遗传。家系二患 者病情较轻，体检发现病灶，影像学符合脱髓鞘表现，但没有典型的 症状。遗传符合常染色体显性遗传。 .家系一患者病灶影像学特点：Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ5、Ⅲ8 完善头颅 MRI，可见脑室周围及基底节区长 T1，长 T2 垂直于脑室的散在多发 高密度斑块。家系二影像学特点：Ⅱ1、Ⅱ14 发病前后 3 年完善 MRI， 在脑室周围可见长 T1、T2 点灶状高信号，垂直于脑室，病灶较前无 特殊变化，未见进展。Ⅰ1、Ⅱ3、Ⅱ5、Ⅱ8、Ⅱ10、Ⅱ12、Ⅱ16 病 灶集中于侧脑室旁，存在影像学脱髓鞘表现。非血缘关系的Ⅱ6、Ⅱ7、 Ⅱ13、Ⅱ15 大致正常影像学表现。 .两个家系的调查对象进行 DNA 测序结果显示 Nogo 基因 3 端未 编码区 DNA 序列均未见 CAA 缺失突变。 结 论： 1.研究的两个无症状性家族性中枢神经系统脱髓鞘家系的疾病 发病的特点与目前关于 MS 的诊断标准不完全相符，具有一定的遗传 特点，具体的发病机制有待深入研究。 2 2.调查人群未见报道中可能引起疾病的 Nogo 基因 3 端未编码区 CAA 缺失突变，该突变不是导致家族发病的因素。 3.患者 Nogo 基因 3 端未编码区 CAA 插入突变，可能延缓了患者 发病的进程，髓鞘蛋白的自我修复过程可能是导致该组患者无典型体 征的保护性因素。 关键词：多发性硬化；孤立综合征；核磁共振（MRI）；Nogo 基因； 基因多态性 3 英 英 文 摘 要 Clinical features and the related genetics analysis of two asymptomatic central nervous system demyelinating disease families