两个核苷类抗癌药物的合成工艺研究-化学工程专业论文.docxVIP

摘要摘要 摘要 摘要 恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一，据世界卫生组织(WHO) 发布了《全球癌症报告2014))中明确地指出：全球面临着癌症的大暴发，而在 全球范围内最严重的当属中国，其发病率位居第一。在众多抗癌药物中，核苷类 药物在抗肿瘤、抗病毒等药物中占有非常重要的地位，本文主要以国内外的文献 和专利为基础，对核苷类抗癌药物卡培他滨和吉西他滨的合成工艺进行了研究和 优化。 在卡培他滨方面，本文主要通过对己有的工艺路线进行研究和分析，并选择 了一条以D．核糖为起始原料，经甲苷化和缩酮化保护、酯化、还原、酰化、Silyl 反应、酰胺化、水解等九步反应作为模板的工艺路线进行研究。其中，我们主要 对第三步还原的过程进行了不同的路线研究：通过对直接用硼氢化钠和先碘代后 Pd／C加氢这两种还原方法的对比，我们最终选择直接还原这种方法，解决了放 大中硼氢化钠容易爆沸的问题。在酰胺化过程中，通过控制反应温度和滴加速度 最终得到单酰胺化产物，并首次采用甲醇和石油醚对这一步产物进行了重结晶提 纯，使最终产物卡培他滨可以通过一次性的精制得到高纯度的卡培他滨 (99．85％)，同时通过优化操作步骤，最终将总产率提高至8．9％。 在吉西他滨方面，我们设计了一条全新的路线来合成吉西他滨，并对这条路 线路线的前四步进行了验证和优化。特别是在溴代过程中，我们的目标化合物构 型为Cl构型，而Q构型的化合物为糖浆状，它的B构型为固体，所以我们最终的 方案是将反应粗产物先进行重结晶，再将滤液进行旋干，所得残留物直接进行下 步反应，可避免层析柱操作。虽然遗憾的是该路线没有最终完成，但可期待的是 如果将这条全新的路线顺利打通，将对这一系列的他滨类抗癌药物的合成有极大 的帮助，并可以提供一种全新的合成方法并帮助来克服国外药物的专利保护。 关键词：核苷；抗肿瘤；卡培他滨；吉西他滨；合成 万方数据 AbstractAbstract Abstract Abstract Malignant cancer is one of the diseases of serious threat to mankind’S health and life．According to Global Cancer Report 20 1 4 released by World Health Organization (WHO)，the world faces a large outbreak of cancer,especially for China with the highest morbidity．As the nucleoside drug is a very important anti—tumor and anti‘viral drug，this paper studied and optimized the synthetic process of capecitabine and gemcitabine on the basis of domestic and foreign literature and patents． As for capecitabine，after analyzing and study,we chose a synthetic route with D．ribose as starting material and conducted in the sequence of methyl glucoside and ketalization protection，esterification，reduction，acid technology,Silyl reaction， amidation，and hydrolysis．Among them，we carefully studied the third step by different routes．There are two methods for reduction，directly utilizing sodium borohydride，or firstly iodinating and then Pd／C infusmg hydrogen．By comparing the two methods，the direct reduction Was chosen to settle liquid flooding during enlarging sodium borohydride．As for amidation,the single amidation product is generated by adjusting reaction temperature and d