溃疡性结肠炎中PPARγ的表达和罗格列酮的治疗作用-内科学(消化内科)专业论文.docxVIP

V793238 V 793238 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四 川大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢 意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的， 论文成果归四川大学所有，特此声明。 申 青 人 k舰 黔锨施‰巾 沁 指 教 师 溃疡性结肠炎中PPARy盼表达和罗格列酮的渗 溃疡性结肠炎中PPARy盼表达和罗格列酮的渗 疗作用 研究生：梁红亮 导师：欧阳钦教授 摭 要 第一赧分罗格列醺涤疗渍瘛陛缝肠炎魄醑究 目的随着溃疡性结肠炎(uc)发病机制深入研究，使治疗可以针 对更多的靶标并取得较大的进展。NF—K B是多效性的转录因子，参与 UC的发病；研究认为其可控制UC多种促炎症细胞因子的产生。现在认 为过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators—activated receptor PPAR)v通过抑制NF—x B的活化，减少促炎症细胞因子的转 录及表达，从而下调过度的免疫反应。噻唑烷二酮(TZD)类药物如罗 格列酮，为PPARY的配体，作用靶点在PPARY，可以抑制巨噬细胞的 促炎细胞因子基因的表达。James D等用罗格列酮与5一氨基水杨酸治疗 UC病例获得临床或内镜缓解，但为小样本开放试验，尚需进一步的试验 证实。本研究用罗格列酮治疗UC病例，观察临床、内镜、组织学以及 相关因子表达的变化，为PPARY配体治疗UC进行初步的探索。 方法研究对象按照2000年全国炎症性肠病诊治规范的建议标准， 纳入2004年7月～2004年11月在四川大学华西医院门诊就诊诊断明确 的慢性轻中度活动期UC，且近一个月内未使用激素及免疫抑制剂治疗的 病例，随机分为罗格列酮治疗组和对照组。排除感染性结肠炎、肠道阿 米巴病；未确诊的UC；有心肝肾功能不全者；最近1月内使用激素或免 疫抑制剂治疗者。所有纳入病例均以知情同意，治疗前后进行血常规、 大便常规加隐血检查、肝肾功能、结肠镜检查。治疗组和对照组的病例 1 均口服SASP 均口服SASP 3∥日或5-ASA 29／!日；治疗组加服罗格列酮4mg／，临床 观察4周，每周电话随访一次，每2周复查一次，4周后乙状结肠镜复 查。 结果治疗组UDAI积分、内镜及组织学积分、缓解率较对照组高。 与对照组相比治疗组PPARY的表达在治疗前后增加明显；NF．kB也明 显降低，且两者之间有相关性。 结论UC时PPAR Y表达降低，PPAR y配体可促进其表达增加， PPA_RY缓解结肠炎症可能是通过抑制NF—K B活化完成的，具体机制还 有待进一步研究。罗格列酮与5-ASA／SASP联合应用较单独应用后者能 够明显的提高UC的治疗效果，可能代表UC治疗的一个新方向。 关键词PPAR Y 溃疡性结肠炎罗格列酮核因子一ld3 第二部分嚏格裂酮治疗小鼠Oxa I zo l 0110绩J蹶缝鲍研究 目的UC是病因和发病机制尚不清楚的肠道慢性炎症性疾病，肠道 改变与上皮炎症和坏死有关，也与上皮细胞的过度凋亡有关。NF．K B参 与UC的发病。研究证实UC病变部位的上皮细胞凋亡明显增加，提示 凋亡异常也参与了UC的发病。研究证实Fas／FasL参与了UC结肠粘膜 的破坏。Fas／FasL结合后进一步活化下游caspase家族，主要是caspase3， 最终导致细胞凋亡。近来发现Fas不仅诱导细胞凋亡，而且还促进单核 细胞和巨噬细胞释放促炎症因子导致炎症反应，可能与NF—K B进入细 胞核促进细胞因子基因的表达有关。TZDs类药物的作用靶点在PPARY， 对PPARY基因干扰细胞的研究发现高浓度的TZDs可以抑制巨噬细胞 促炎症细胞因子基因的表达，且明显减轻IBD动物模型的结肠炎症；其 他的TZD药物也获得类似的结果。PPAR y的配体可能有诱导细胞凋亡 的功能。本研究使用吡格列酮治疗小鼠Oxalzolone结肠炎，观察炎症活 动情况及炎症因子、凋亡相关因子(Fas、FasL、Caspase一3)，探讨PPAR Y在小鼠Oxalzolone结肠炎中的作用。 Y在小鼠Oxalzolone结肠炎中的作用。 方法建立小鼠Oxalzolone结肠炎模型，将小鼠随机分为治疗和对 照两组。灌肠后治疗组小鼠加用吡格列酮喂养，对照组给予正常鼠粮喂 养，观察每天各组小鼠体重、疾病活动指数DAI，分别在实验第10、l 1、 12、13天分批处死治疗组和对照组小鼠。观察大体情况及组织学情况， 免疫组化检测PPAR y、