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课件:药物的溶出速率及其影响因素.ppt
THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 可编辑 可编辑 第二章 药物的吸收 第一节 口服给药的药物吸收 2.药物的溶出速率 2.1 药物的溶出理论 (了解) 2.2 影响药物溶出的药物理化性质 (重点掌握) 3.药物在胃肠道中的稳定性 (了解) 2.药物的溶出速率 Dissolution rate 溶出:药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程 溶出速率:在一定溶出条件下,单位时间药物溶解的量。 崩解 溶出 溶于吸收部位体液 漏槽状态 ( sink state ) 意义:难溶性药物吸收的限速过程 Cs C 2.1 药物溶出理论 1.溶出速率理论:在一定溶出条件下,单位时间药物溶解的量。 Noyes-Whitney 方程: 在胃肠道中,溶出的药物不断地透膜吸收入血,形成漏槽状态(sink state)。与Cs相比,C值是很小的,即CsC,C值可忽略不计。 dC/dt=DA(Cs-C)/h≈DACs/h (2-6) D为溶解药物的扩散系数,A为药物颗粒表面积,h为扩散层厚度。由于某一特定药物在固定的溶出条件下,其D和h为一定值,可用该药物的溶出速度常数κ来表示,即:κ=D/h 則式(2-6)可简化为: dC/dt=κACs (2-7) 从式(2-7)可知,溶出速度dC/dt与药物的溶出速度常数κ,固体药物颗粒的表面积(A)和药物溶解度(Cs)成正比。增加药物的表面积,改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。 2.2 影响溶出的药物理化性质(重点掌握) (1) 药物的溶解度 溶解度与溶出速度呈正比 药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。 难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐 来提 高Cs ,从而增加溶出速度。 其他增溶方法:制备包合物、处方中加入表面活 性剂等 不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。这些因素包括:药物的结晶形式、亲执行和pK、表面活性剂的增溶、摄入的食物以及胃肠道的pH。 例如: 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐 dC/dt 0.21mg/(cm2?h) 1069 mg/(cm2?h) 口服 4h 1h 血糖降低20% 血糖降低40% 1).多晶性 (Polymorphism) 定义:化学结构相同的药物,由于结晶条件不同,可得到数种晶格排列不同的晶型,这种现象称为多晶型(polymorphism)。多晶型包括:稳定型、亚稳定型、和无定型。 多晶型 稳定型:墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢 无定型:与上相反 亚稳定型:介于两者之间,常温下较稳定 可缓慢渐变成稳定型 注意:1)制剂常选亚稳定型、无定型 2)晶型可转变:熔融和加热、粉碎与研磨、贮存 案例 1975年以前,我国生产的氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉素)原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。 A型熔点较高为91~93℃,其结构中酯键的水解速度慢,会造成吸收不良而丧失药理活性,属无效型; B型熔点较低为86~87℃,这种结晶型容易为酯酶水解,且速度较快,能够释放出有效的氯霉素而被机体吸收。 研究发现: 具A、B、C三种晶型及无定型; 有机化合物中多晶型较普遍; 新药制剂研究时,一般选用亚稳定型; 例: 磺胺甲氧嘧啶混悬剂 磺胺甲氧嘧啶Ⅱ 磺胺甲氧嘧啶Ⅲ (亚稳定型) (稳定型) 减缓措施: 加入高分子化合物:Tween80 MC PVP CMC-Na 阿拉伯胶 制成无定型药物 一般,无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快,疗效也更优。 2)表面活性剂 表面活性剂可增加药物的溶解度 通过药物的lgP和水相中的溶解度能预测溶解度的增加 11种非甾体类药物的增溶比与lgP间的关系 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 3)pH与pKa 弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定,即pKa和溶剂的pH。
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