国内外多肽药物杂质研究比较-中国食品药品检定研究院.PDF

国内外多肽药物杂质研究比较 生化药品及基因工程药物室 任雪 杂质研究及控制是药品质量控制的核心内容之一，《合成多肽药物药学研究技术指导原 则》中提出，有关物质检查是反映多肽化学纯度的重要指标之一，有关物质检查的方法学验 证应能证明所采用的方法可以有效分离目标多肽与工艺杂质（例如缺失肽）、降解产物（例 [1] 如二硫键交换或氧化产物）、聚合物等 。 杂质谱是对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。在多肽药物杂质研究方 面，国外已步入杂质谱控制研究阶段，而我国还停留在杂质控制研究阶段。EP7.0 中众多（但 不是全部）多肽药物品种项下都对已知杂质分别制订了限度，并列出了已知杂质的名称及结 [2,4] 构式。举例如下 ： 1. 普罗瑞林，原名促甲状腺素释放激素，氨基酸序列为：5-氧代-L 谷氨酰-L 组氨酰-L n 脯氨酰胺，是人工合成的三肽激素，与天然下丘脑神经素完全一致，可促进垂体促甲状腺素 的合成和释放，还具泌乳素释放激素活性及抗休克活性。 i 普罗瑞林原料药收载于EP7.0 ，ChP2010 未见收载。EP7.0 中杂质项下列举了5 种已知 f 杂质，分别为A. 5-氧代-L-谷氨酰-D-组氨酰-L-脯氨酰胺；B. 5-氧代-D-谷氨酰-L-组氨酰-L- d 脯氨酰胺；C. 5-氧代-L-谷氨酰-L-组氨酸；D. 5-氧代-L-谷氨酰-L-组氨酰-L-脯氨酸；E. (3S ， 8aS ）-3-(1H-咪唑-4-酰甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(环(-L-组氨酰-L-脯氨酰)) 。其中 杂质A 、杂质B 为消旋产物；杂质C 为缺失肽；杂质D 为脱酰胺产物；杂质E 为缺失肽环 c 化产物。在含量测定及有关物质项下的系统适用性要求中规定，杂质 A 与主峰的分离度不 得小于2.5 。 2. 亮丙瑞林，是化学合成的两端封闭的水溶性九肽，氨基酸序列为：5-氧代-L-脯氨酰 -L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L 精氨酰-N- 乙基-L-脯氨酰胺， 为下丘脑产生的类黄体生成激素释放激素（或称促性腺激素释放激素）的高活性类似物。连 续使用用于抑制前列腺恶性肿瘤、中枢性性早熟、子宫肌瘤及子宫内膜异位症，以醋酸盐形 式起作用。 亮丙瑞林原料药收载于EP7.0 ，ChP2010 未见收载。EP7.0 中杂质项下列举了11 种已知 杂质，对其中杂质A 、B 、C、D 规定了限度范围。除杂质D 为4 位丝氨酸侧链羟基被乙酰 化的产物外，杂质A 至I 均为第 1 或2 或3 或4 或5 或6 或7 位氨基酸各自发生不同消旋 的产物；杂质J 为8 位精氨酸侧链胍基化衍生物；杂质K 为4 位丝氨酸脱水衍生物即[4-去 氢丙氨酸]亮丙瑞林。在含量测定及有关物质项下的系统适用性要求中规定，杂质B 峰与主 峰的分离度不得小于1.5。 3. 缩宫素，是人工合成或取自健康家畜的垂体后叶组织的环形九肽激素，氨基酸序列 为 L-半胱氨酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰胺酰-L- 门冬酰胺酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-L- 亮氨酰-L-甘氨酰胺环(1→6)二硫化物，在胎生哺乳动物中具有刺激子宫收缩和泌乳的作用。 缩宫素原料药收载于EP7.0 ，ChP2010 未见收载。虽然在EP7.0 中未列举可检测杂质，但在 含量测定及有关物质项下的系统适用性要求中均有规定，主峰与去氨加压素峰（缩宫素的结 构与去氨加压素的结构十分近似，仅在第1、3、8 位有区别）的分离度不得小于5.0。 4. 醋酸去氨加压素，是血管加压素的合成类似物，氨基酸序列为3-巯基丙酰-L-酪氨酰 -L-苯丙氨酰-L-谷氨酰胺酰-L- 门冬酰胺酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺环 (1→6)二硫化物。在血液中稳定性增加，半衰期延长，较血管加压素和赖氨加压素具有更强 和更持久的抗利尿活性，且加压的副作用比精加压素降低400～800 倍，同样也可激活血液