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工艺验证 工艺设计工艺确认 2017年4月12日 工艺验证：一般原则和方法 第一阶段—工艺设计 第二阶段—工艺确认 目录 工艺验证 一般原则和方法 工艺验证与药品质量 有效的工艺验证有助于确保药品质量。质量保证的基本原则在于生产出来的药品符合其预定用途。该原则包括对存在下列情况的理解： 质量、安全性及功效被设计或构建于产品之中。 质量不能仅通过生产中检查或检测以及成品检查或检测给与充分保证。 生产工艺的每一步均予以控制，确保成品符合包括规格在内的所有质量属性。 工艺验证：一般原则和方法 工艺验证方法 工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺能够始终如一的传递到优质产品中的科学依据。 工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。 工艺验证：一般原则和方法 工艺验证方法 第一阶段—工艺设计：在开发和放大过程中获得的知识基础上，在此阶段对商业化制造工艺进行定义。 第二阶段—工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现商业化生产的能力。 第三阶段—持续工艺确认：在日常生产过程中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断改进的保证。 工艺验证：一般原则和方法 工艺验证方法 一个成功的验证方案取决于来自产品和工艺开发的知识。这种知识和理解是建立能够生产出具备期望得到的质量属性产品生产工艺控制方法的基础。制造者应该： 了解变异来源 探测变异的存在及程度 了解变异对工艺及最终对产品属性的影响 用与代表工艺和产品的风险相适应的方法控制变异 工艺验证：一般原则和方法 工艺验证：一般原则和方法 ICHQ8：药品开发 ICHQ9：质量风险管理 ICHQ10：药品质量体系 工艺验证活动概述 PDA Technical Report No.60 Process Validation: A Lifecycle Approach 第一阶段 工艺设计 工艺知识的建立和获取 QTPP（目标产品质量概况，Quality Target Product Profile） 药物产品质量特征的预期总结，理想情况应当时确保达到期望的质量、重视安全性和药品效果。 TPP（目标产品概况，Target Product Profile） 用于药物开发项目总结的一种格式，记录了依据标记的概念促进关于一个特定药物开发项目的沟通。 CQA（关键质量属性，Critical Quality Attribute） 物理、化学、生物或者微生物性能或特征应当在适当的限度、范围或分布，确保得到期望的产品质量。 一些概念 完成QTPP 生产工艺设计 工艺描述：包括每个操作单元的工艺输入、输出、收率、中间检测与控制和工艺参数（设定控制点和范围） 工艺溶液处方、原材料及规格 批记录和来自实验室或中试生产规模的数据 分析方法（包括产品、中间产品和原材料） 质量风险评估 工艺特征化前对参数进行基于风险的初步分类 关键性和风险评估 基于关键性和风险分析识别工艺参数 第一阶段应达到的目标 工艺特征化 工艺特征化计划和方案 研究数据报告 工艺控制策略 放行标准 中间产品控制与限度 工艺参数设定点和范围 日常监控要求（包括中间产品取样和测试） 中间产品、加工溶液的贮藏和工艺步骤的时间限度 原材料/成分规格 设计空间（如适用） 第一阶段应达到的目标 过程分析技术应用和算法（如果使用PAT） 产品特性化试验计划（即不包括产品放行检验中的试验） 生产技术-按工艺要求评价生产设备能力和适应性 放大/缩小方法（实验室模型评价/确认） 药品开发文件 工艺设计报告 工艺验证主计划 第一阶段应达到的目标 QTPP始于第一阶段并在整个产品生命周期中被参考引用。 QTPP记录了全部药品相关的质量要求，并定期更新药品开发过程中产生的新数据。 QTPP不应偏离药品目标产品概况（TPP）所建立的核心目标。 作为工具的TPP有助于申请人与监督者之间的相互影响与交流，因此TPP应包括全部与药品相关的概况信息。 目标产品质量概况（QTPP） QTPP包含的的相关特性 临床预定用处（例如：剂型与规格、服务用方法、传递系统、容器与密闭系统） 原料药质量属性：适用于开发的药品机型（如物理的、化学的和生物学的性质） 药品治疗属性：适用于预期上市的产品（例如：纯度/杂质、稳定性、无菌性、物理和化学性质） 治疗部分的释放和传递，以及适用于药品的影响药代动力学特征的属性（例如溶解、空气动力学行为） 辅料和成分质量属性、药物-辅料相容性和药物-容器相容性：影响药品的工艺能力，稳定性或生物学作用。 目标产品质量概况（QTPP） 质量属性的关键程度来源于基于风险的工具和质量属性对安全性与有效性的潜在影响。 CQAs与标准规格是不同义的。同时也没有必要将CQAs与标准规格一一对应。 标准