莫达非尼R构型体的合成-第三军医大学学报.DOC

R-莫达非尼的合成 卢来春1　卢华2　胡小刚1　赵艳艳1　张蓉1#（1.第三军医大学新桥医院，重庆，400037；２.山东即墨市中医院,，山东　即墨，266000） 提　要：目的 合成R-莫达非尼，并对合成路线进行优化。方法　以二苯甲醇为原料，与2-巯基乙酸反应合成2-二苯甲基硫代乙酸，再经成酯保护，H202氧化，脱保护，拆分，最后氨化合成R-莫达非尼。结果　合成了目标化合物，结构经旋光仪、13C NMR、1H NMR分析确证。　结论　合成思路和路线切实可行。　 关键词：R-莫达非尼；合成 The synthesis of R-modafinil LU Lai-chun1 LU Hua2 HU Xiaogang1 ZHAO Yan-yan1 ZHANG Rong1#（1 Xinqiao Hospital，The Third Military University， Chongqing， 400037; 2 Jimo City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jimo，Shandong，266600） Abstract：Objective To synthesize R-modafinil and optimize the synthetic route. Methods Target molecule R-modafinil was synthesized from diphenylmethanol and mercapto-acetic acid by a six-step reaction：condensation，esterification，oxidation, deprotection , split, and then ammonification．Results The target molecule was synthesized and identified by 13C NMR、1H NMR and spectropolarimeter. Conclusion Our syntesis of R-modafinil is accomplished with a feasible synthetic route. Key Words:　R-modafinil; synthesis 1.前言 莫达非尼（modafinil），化学名称2 -( 二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺，1994年由法国 Lafon公司开发上市，1998年12月获准在美国上市，主要用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度，是第一个用于治疗嗜睡症的药物。 现在临床用的莫达非尼为它的消旋体。据文献报道[1]，与消旋体相比，R-莫达非尼构型的T1/2更长、血浆结合率更高、作用时间较长。我们参照国内外文献，采用二苯甲醇为原料，与2-巯基乙酸反应合成2-二苯甲基硫代乙酸，再经成酯保护，H202氧化，脱保护，拆分，最后氨化分别合成了R-莫达非尼，并对合成路线进行了优化和探讨。 结构式： S-modafinil R-modafinil 作者简介：卢来春（1973 ~ ），男，博士，副主任药师，从事新型给药系统和创新药物研究。 #通讯作者：张蓉 （1973 ~），女，副主任药师，从事医院药学研究，tel: 023 合成路线： 2.实验部分 2.1试剂和仪器 二苯甲醇、巯基乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、乙醚、30％双氧水、s-苯乙胺、氨水、碘甲烷均为分析纯。 Brucker AC 400型核磁共振仪；Wzz-1s型数字式自动旋光仪。 2.2合成 2.2.1合成二苯甲基硫代乙酸（Z1） 250ml三颈瓶中加入二苯甲醇20.0g，巯基乙酸10.0g以及三氟乙酸120ml，室温搅拌，TLC监控反应过程，直到原料二苯甲醇反应完成。减压蒸除三氟乙酸至断流(水温30℃，真空度-0.090Mpa)，加入120ml水搅拌20分钟，过滤，滤饼用正己烷洗涤、干燥，得白色固体Z1，测得其mp为（122～124℃）,重27.0g，产率96.27%. 2.2.2合成二苯甲基硫代乙酸乙酯(Z2) 500ml三颈瓶中加入Z1 26.0g，无水乙醇225ml以及浓硫酸4ml，搅拌升温到回流(T=90℃)反应，监控反应过程，直到原料Z1反应完；减压蒸除乙醇至断流，加入200ml乙醚搅拌20分钟，依次用水、 5%的碳酸氢钠、10%的盐水洗涤、分液，得到的有机相加入无水硫酸钠，搅拌干燥0.5小时，过滤，无水乙醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得中间体Z2，为淡黄绿色的油状液体,重27.1g，产率93.7%。 2.2.3合成二苯基甲基硫酰基乙酸乙酯 (Z3) 100ml