药物化学-利尿药及合成降血糖药物.ppt1.pptxVIP

第十章 利尿药及合成降血糖药物diuretics and synthetic hypoglycemic drugs;第一节 口服降血糖药;降血糖药按结构分为： 磺酰脲类 双胍类 辅助类型： α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增效剂 非磺酰脲结构口服降糖药 改善糖尿病并发症的药物;甲苯磺丁脲 tolbutamide;理化性质;合成;甲苯磺丁脲的体内代谢;本品的降糖作用较弱，但安全有效，临床用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤；与β受体阻滞剂合用，可增加低血糖危险，掩盖低血糖症状；与胰岛素合用，要注意调整剂量，否则易引起低血糖。 本品口服易吸收，30min可在血液中检出，2～3h血药浓度达峰值，维持6～12h，属于短效磺酰脲类降糖药 。;磺酰脲类药物的发展;在20世纪40年代，在用磺胺类抗菌药磺胺异丙基噻二唑(IPTD)治疗伤寒过程中，发现有许多病人感到乏力和头晕，甚至有的死亡。Janbon和同事通过动物实验研究发现该药物可刺激胰腺释放胰岛素产生副作用，从而引起病人急性的或持续性的低血糖，当时并未引起人们对糖尿病治疗的重视。后来，发现具有抗菌活性的磺酰脲类药物氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更强的降血糖作用，该药物就成为第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖的药物，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它却促进了对磺酰脲类降血糖的研究，合成了约12000个磺酰脲类的化合物，其中发现了一些药效高而毒性小的药物。由于这类药物通过口服途径给药，故称为口服磺酰脲类降糖药。 依据被发现的时间先后顺序通常把该类药物划分为三代。 ;第一代口服降血糖药;第二代口服降血糖药;第二代的降低血糖的活性较第一代大数十至数百倍，口服吸收快，作用强且用量小，引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率也小。 ;第三代口服降血糖药;20世纪90年代，上市的格列美脲（glimepiride）被称为第三代的磺酰脲类降糖药物，具有增加组织对胰岛素敏感性而发挥降血糖的作用，适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病病人。 ;磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的作用强度和持续时间存在差异，因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。;第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位氧化，甲苯磺丁脲分子对位甲基易氧化失活。妥拉磺脲也是两步氧化成羧基失活，其代谢中间体羟基衍生物仍具有一定降血糖活性，因此妥拉磺脲的作用时间较甲苯磺丁脲长。氯磺丙脲的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长。醋磺己脲的代谢方式不同，其对位羰基先还原为仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也延长。;格列本脲glibenclamide;在室温的条件下比较稳定，但对湿度比较敏感。其结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。 ;合成;合成路线;本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢，代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖。;格列本脲的体内代谢;大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要代谢方式是脂环的氧化羟基化，代谢产物活性降低，而不是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很易氧化，所以第一代药物作用时间短。而脂环氧化较难，且代谢产物有效，作用时间长。;盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride;双胍类药物的发展;在20世纪20年代人们就发现胍类化合物能降低体内血糖水平，但因为肝肾毒性较大不适宜作为药用。直到1957年发现苯乙双胍（phenformin）具有降低血糖的作用，随后又陆续上市了二甲双胍（metformin）和丁福明（buformin）。后来发现苯乙双胍可引起乳酸增高，发生乳酸中毒，很多国家已于20世纪70年代停止使用。;二甲双胍的这种副作用发生率极少，已广泛应用于欧洲、中国和加拿大等国家；双胍类药物的化学结构均有一个双胍母核连接不同的侧链。 ;双胍类药物能明显降低糖尿病人血糖水平，但对正常人血糖无影响。其作用机制与磺酰脲类不同，不是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而是促进组织对葡萄糖的摄取、减少葡萄糖经肠道吸收、增加肌肉组织中糖的无氧酵解、减少肝内糖异生而使肝葡萄糖生成减少、增加胰岛素与其受体的结合能力、抑制胰高血糖素的释放。 ;此外，双胍类还能降低高血脂病人的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇，可能延缓糖尿病人血管