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高血压疾病产品机制演示文稿.ppt

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AT1受体的空间结构就好像镶嵌在细胞膜上的7根柱子,7根柱子被拉伸的情况下就能释放出升压信号 没有双链结构的ARB与AT1受体结合松散,仅仅能部分阻断了AngⅡ和AT1受体的结合 但是高血压引起的机械牵张能拉伸细胞膜从而使AT1受体被拉伸,释放升压信号 具有双链结构的傲坦通过4个结合位点和AT1受体紧密牢固的结合,获得了更强的受体结合力;同时改变了AT1受体的空间构型,使得高血压引起的机械牵张也无法使AT1受体拉伸释放升压信号 * 首先解释一下反向激动剂的概念,简单来说,AT1受体激动剂是血管紧张素Ⅱ,而β受体激动剂是肾上腺素。和激动剂作用相反、能够降低受体活性的称之为反向激动剂。一般来说在生理状态下,受体血管紧张素Ⅱ、或者β受体有一定的基础活性,并不是说受体活性完全处于休眠状态,只是活性很低,且处于基础活性水平。能升高受体正常活性水平的药物叫激动剂,而降低正常活性水平的药物叫反向激动剂。奥美沙坦就有这个作用。 * * * 奥美沙坦通过肝肾双通道代谢,肝肾功能不全者无需调整剂量。 傲坦与受体的解离速度非常慢,虽然半衰期只有十三个小时,但解离得慢,对受体的抑制作用最持续。替米沙坦的结合力虽强,半衰期也最长,大于24小时,但解离得快,故作用消失得也快。 * * ARB对RAAS系统的作用 —阻断AngII结合AT1受体 《内科学》第7版,主编:陆再英,钟南山,人民卫生出版社,2008年01月出版; P 253 血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II (AngII) 血管紧张素转化酶 ACE AT1 AT2 小动脉平滑肌直接收缩 去甲肾上腺素↑ 醛固酮↑ 水钠潴留↑ 血容量↑ 血管扩张 抑制细胞生长 细胞分化 损伤反应 凋亡 无活性的激肽 缓激肽 胰蛋白酶,组织蛋白酶 G, 糜蛋白酶 肾素 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) ARB:阻断血管紧张素II与AT1受体结合 ACEI:抑制血管紧张素转化酶的作用 1998 1999 2000 2001 2002 2006 科素亚 (氯沙坦) 50mg 代文(缬沙坦) 80, 160mg 2003 2004 2005 海捷亚 (氯沙坦钾/氢氯噻嗪) 50/12.5mg 安搏维 (厄贝沙坦) 150mg 科素亚 (氯沙坦) 100mg 美卡素 (替米沙坦) 80mg 复代文 (缬沙坦/氢氯噻嗪) 80/12.5mg 安搏诺 (厄(厄贝沙坦/氢氯噻嗪)) 150/12.5mg 2007 2012 傲坦 (奥美沙坦) 20, 40mg 复傲坦 (奥美沙坦/氢氯噻嗪) 20/12.5mg Sevikar (奥美沙坦/氨氯地平) 20/5mg 必洛斯 (坎地沙坦) 4, 8mg 2011 ARB家族 倍博特 (缬沙坦/氨氯地平) 80/5mg ARB药物区别 分子结构不同,与AT1受体结合力则不同 杂环 非杂环 联苯四咪唑环 非联苯四咪唑环 Shin-ichiro Miura, et al. Current Hypertension Reviews, 2005,1,115-121.; Wienen W, et al.Br J Pharmacol. 1993;110(1)245-52 羟基 羧基 Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295. 有羧基 有 羧基 有 羧基 无羧基 无 羧基 无 羧基 有 羧基 不同ARB分子结构不同 与AT1受体结合力则不同 仅供内部参考 -*- 咪唑 四唑 联苯 羟基 羧基 氯沙坦 替米沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦 缬沙坦 奥美沙坦 Mire et al. J Cardiovasc PharmacolTM 2005;46:585–593 奥美沙坦独特ARB: 独特双链结构与AT1的4个位点紧密结合 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 19288–19295, July 14, 2006 奥美沙坦和AT1受体结合示意图 远距离 近距离 奥美沙坦与AT1结合点 棒状结构为奥美沙坦 螺旋结构为AT1受体结构 4个氨基酸分别为 酪氨酸113,赖氨酸199 组氨酸256,谷氨酰胺257 酪氨酸113 组氨酸256 赖氨酸199 谷氨酰胺257 奥美沙坦独特ARB: 独特双链结构—AT1受体不易被AngII置换解离 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 19288–19295, July 14, 2006 奥美沙坦独特ARB: 独特双链结构—AT1受体不易被机械牵张解离 THE

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