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糖尿病病理节点 与药物治疗  糖尿病定义 糖尿病（diabetes mellitus）是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛素的生物效应降低而引起的代谢障碍，为以持续的血糖升高和出现糖尿为主征的常见病。 讨论的内容 一、胰岛素的分泌 二、胰岛素的作用原理 三、糖尿病的病因 四、糖尿病病理过程 五、糖尿病治疗药物的作用靶点 一、胰岛素的分泌 胰岛素的三维结构 二、胰岛素的作用原理 1. 胰岛素与受体结合 2. 将糖通道安装到细胞膜上 3. 葡萄糖进入细胞氧化放能 胰岛素的作用机制 　胰岛素信号中最重要的是 (PI3-K)介导转导途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残基结合, 接近InsR并被锚定在细胞膜. 活化的PI3-K一方面催化第二信使PI-3, 4, 5磷酸盐(PIP3)的形成, 另一方面, 与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的亚型结合, 激活PKB，浆膜上PKB和PDK-1的同域化, 使得PDK-1可以促进PKBSer308发生磷酸化, 加速GLUT4向膜的转运, 另一方面, 通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生。 l l ④ ③ ② ① PDK2 PKB（Akt） GluT4 Cytosol GluT4 Stimulation of glycogen synthesis, protein synthesis. １葡萄糖转运体分为两大类： 一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLTｓ），SGLTｓ转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行, 为主动转运 另一类是易化扩散葡萄糖转运体（ＧＬＵＴｓ），ＧＬＵＴｓ转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯度进行，为被动转运 Turk等 人于1 9 9 6 建 立 了 SGLT1二 级结 构的新模 型。 SGLT1转运葡萄糖的过程图 胰岛素的作用 （1）调节糖代谢 机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪 对Glu的摄取 促进肝糖原和肌糖原的合成 对Glu的利用 降低血糖 促进Glu 脂肪酸 贮存 抑制蛋白和脂肪转化为Glu （3）蛋白代谢 促进合成 抑制分解 促进合成、贮存 （2）脂肪代谢 抑制分解 脂肪酸 α-磷酸甘油 脂肪C 甘油三酯 缺乏或无作用 血脂 动脉硬化 三、糖尿病的病因 一方面 胰岛B细胞不能产生胰岛素 被破坏，遇到抗体，到寿命了 另一方面 胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用 遇到抵抗，受体敏感度下降， 信号通路中断 1、遗传变异 代谢反应靠一系列酶催化， 酶的活性和寿命受基因控制， 基因每复制一次就短一截， 短到一定程度就停止复制了。 酶是有使用年限的， 如果某种酶使用年限较短， 到一定年龄，此酶就不起作用了。 1.遗传因素 英国Pyke对200对单卵双胞胎进行长达20余年的随访观察。 200例双胞中有I型糖尿病的147对， II型糖尿病的53对, 双胞先后均发生糖尿病的情况中 I型糖尿病为 54.4%， II型糖尿病为 90.6%。 II型糖尿病的遗传更为显著。 2.胰岛被破坏 破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面： ①病毒感染 1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎病毒等。 病毒感染 88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖92mmol/L，血浆胰岛素＜2μU/L ，血pH7.1。诊断为I型糖尿病，酮症酸中毒，入院后1小时抢救无效死亡。死后34小时解剖发现胰岛B细胞全部坏死，而胰岛A、D细胞均正常，胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全面的胰岛B细胞坏死。 ③化学毒物 作为直接损害B细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲等。这些化学毒物所致的糖尿病较似于IDDM。 ④食物中某些添加成分 在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后正是圣诞节，可能与大量食用含有亚硝基化合物的保存肉类有关。动物实验已证实，使动物仔食用熏制肉可致糖尿病。 ⑤药物的影响 影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口服避孕药等均可增加胰岛素需要量，加重胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的环境因素之一。 3 机体因素：肥胖 我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以上的人群中，男糖尿病患病率为23.20‰，女18.05‰，正常体重为4.08‰和3.66‰。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受体数量减少，或是细胞内反应的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥胖者