2015版中国GMP法规中关于无菌产品容器密闭系统的解读课件.pdfVIP

2015版中国GMP法规关于无菌 产品容器密闭系统的解读 上海众林机电设备有限公司 021 5、无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。 应当确保包装和贴签操作不对产品完整性引入风险（例如 ，包材或封口的损坏会影响包装的完整性）。确保包装系统能 够充分保护产品，免受储存、运输和使用过程中可预见的外部 因素导致的产品污染或变质（例如：运输中没有适当保护而导 致破损的药瓶；包装袋的针孔式泄漏；无菌原料抗生素和大容 量注射剂包装袋的针孔式泄漏；空运过程中压力变化引起的大 规格无菌原料药铝罐胶圈脱落）。 (1)应当选择适合的密封构件，如：瓶口、胶塞尺寸的检查 ，减少泄漏的风险。 解读 ：由密封构件产生泄漏的风险有多个原因：瓶子和胶塞匹配 度差，所选用的胶塞类型不恰当，胶塞高度不合适，胶塞物性成分 不合适，所选用的胶塞在工艺过程中容易产生跳塞，等。 所有密封构件选择不合适最终将导致制药半成品或成品的泄漏。 因此，需要采用行之有效的检测手段来获得最佳的密封构件，如采 用激光顶空分析法，可以对充氮或负压的制药容器进行密闭性检查 ，从而对密封构件的选择提供数据支撑。激光顶空分析法是获得美 国药典USP 1207以及美国FDA认可的方法，可以无损快速定量监测充 氮或负压制药容器的密闭性。 (2)密封完整性测试，无菌药品包装容器的密封性应当经过 验证。具体包括以下内容： ①模拟生产过程的挑战性验证； ②密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处 理、贮存及它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进行物理、 化学及微生物学的挑战性验证； ③在最严格条件下完整性的证据； ④密封完整性应当用产品在最严格灭菌条件下的数据来证 实。应证明产品经最长时间灭菌后，容器/胶塞系统依然保持 密封完整性； ⑤多腔室密封系统要求； 解读 ：模拟生产过程挑战性验证一般是指传统的微生物挑战法。 此为微生物挑战验证，化学的验证方法通常是指染色水浴法，物理 的验证方法包括真空衰减法、激光顶空分析法、高压放电法等方法。 染色水浴法为破坏性测试方法，而物理验证法是无损测试方法，可 以用于最终灭菌后的成品进行密封完整性检测。根据USP1207 ，在生 产环节可以用物理性的检测方法代替微生物挑战法和色水法。 (3)如果一个容器由互相独立的多个腔室组成，每个腔室中 所装的均是无菌药品。应分别对这些腔室的完整性进行验证 与评估。 解读 ：具有多个腔室的包装容器通常是泡罩，泡罩的完整性检测 可以采用真空衰减法，该方法结合应力传感器可以对泡罩的每个孔 进行泄漏检测和漏孔定位。 ①试验的灵敏度。应进行密封完整性验证或检查，并说明 方法的灵敏度。 解读 ：新方法的灵敏度一般要高于或等于传统方法的灵敏度。如 真空衰减法灵敏度最大可达1.5um漏孔。传统色水法可以检测出5um 的漏孔。 ②应确认产品有效期内的密封完整性。 解读 ：确认产品有效期内的密封完整性，可以对产品进行留样检 测。要实现留样检测，就必须采用无损的测试方法，以真实地反映单 个样品随时间其密封完整性状况。无损的测试方法包括真空衰减法、 激光法、高压放电法等方法。 ③抽真空状态下密封产品的真空度检查。 对于真空状态下密封的产品，可以采用真空度测试仪定期 抽查产品的真空度，如选取有效期内0、 6、 12和24个月的产 品进行测试，并将测试的真空度进行比较和趋势分析。具体测 试的时间点和数量，可基于产品有效期及密封的可靠性的风险 评估来确定。 解读 ：真空度的测试方法有：高频电火花法、压力传感器法、激 光顶空分析法，高频电火花法适用于高真空度玻璃容器真空度的定性 分析，压力传感器法适用于中等真空度和低真空度玻璃容器真空度的 定量分析，激光顶空分析法适用于不同水平真空度容器真空度的无损 定量分析。如果要将数据进行比较好趋势分析，需要有定量功能，也 就是说压力传感器法和激光顶空分析法适用于真空度的比较和趋势分 析。 (4)密封组件的供应商，如胶塞、玻璃瓶和铝盖等，需要定 期审计，保证其质量稳定可靠。在密封系统的部件发生变更时， 必须评估其对密封系统完整性的影响，必要时重新进行密封完 整性验证。 解读 ：如果是充氮或负压容器，在密封部