抗氧化应激药物防治糖尿病血管并发症的研究探究 进展-抗氧化应激资料精.pdfVIP

维普资讯 中山大学研究生学刊 (自然科学、医学版) 第28卷第4期 JOURNALOFTHEGRADUATES VOL．28No4 2007 SUNYAT—SENUNIVERSITY (NATURALSCIENCES、MEDICINE) 2007 抗氧化应激药物防治糖尿病血管 并发症的研究进展 刘 威 综述 (中山大学中山医学院广州510080) 摘 要：糖尿病血管并发症是导致糖尿病患者致死致残的主要原因。而氧化 应激与糖尿病并发症的发生发展密切相关，提示抗氧化治疗可望成为防治糖尿 病血管并发症的新途径。新近研究证实，他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制 剂、血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂、钙通道阻滞药、噻唑烷二酮类等药物都有很强 的细胞 内抗氧化能力，本文就此类药物作用于糖尿病血管并发症的分子机制研 究进展作一综述。 关键词：糖尿病并发症；氧化应激；药物 糖尿病血管并发症在临床上一直是导致糖尿病患者致死致残的主要原因。糖尿病大 血管病变主要表现为糖尿病相关的进展性动脉粥样硬化，影响心、脑及四肢末端的血 供，使糖尿病患者罹患心肌梗死、脑卒中及肢端坏死的风险大大增加。而糖尿病微血管 病变则是糖尿病视网膜病变、糖尿病’肾病以及周围神经病变的主要原因。大量的基础和 临床研究表明，长期高血糖和微血管病变、大血管并发症紧密联系 ¨，也证明了氧化应 激在糖尿病并发症中的重要作用，提示抗氧化治疗有可能成为药物治疗的重要方向。 1 高血糖、糖尿病血管并发症与氧化应激 1．1 氧化应激的产生 线粒体氧化磷酸化过程中消耗的氧约有0．4％ ～4％转化为超氧 自由基，后者通过 一 系列反应产生活性氧簇 (reactiveoxygenspecies，ROS)。除线粒体途径外，细胞 内其 它氧化酶系 (主要是NADH／NAPDH氧化酶)也可产生ROS。在病理状态下，机体ROS 产生增多和／或清除ROS能力下降时产生氧化应激。 1．2 高血糖与氧化应激的关系 高血糖导致细胞内自由基生成过多，清除不足，从而引起氧化应激，可能的机制 有：①葡萄糖自身氧化作用增强；②晚期糖基化终末产物 (AGEs)与其受体结合促进 收稿 El期：2007—11—05 维普资讯 《研究生学刊》(自然科学、医学版) 二oO七年第四期 ROS形成，增加脂质过氧化；③高血糖使醛糖还原酶多元醇代谢途径活化，诱导 ROS 合成；④高血糖使二酯酰甘油生成增加，激活PKC，使 ROS生成进一步增加；⑤高血糖 使抗氧化酶糖基化，机体对 自由基的清除能力下降。 DuY等 报道，高血糖环境下培养的牛视网膜内皮细胞中ROS和转录因子NF．KB 生成增加，随后可以观察到蛋白激酶C (PKC)活性、晚期糖基化终末产物 (AGEs)和 山梨醇水平增高。 1．3 氧化应激与糖尿病血管并发症的关系 2001年Brownlee提出 “糖尿病并发症的共 同机制”学说，认为高血糖引发的过氧 化产物对血管内皮细胞损伤是糖尿病并发症机制中关键性的第一步 。体内和体外试验 均已证实：高血糖能够直接引发糖尿病患者和正常受试者的血管内皮损伤以及 内皮依赖 的舒张反应减弱 ，此效应是由自由基介导的，能够被抗氧化剂所逆转 ’。正常生 理条件下，内皮型一氧化氮合酶 (endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)生成的一氧化 氮在调节血管内皮细胞扩张血管、调节血压、抑制血小板聚集、抗平滑肌细胞增殖等功 能中起重要作用，但是糖尿病状态下脱偶联的eNOS(eNOSuncoupling)不再生成 NO而是产生超氧阴离子，造成NO生物利用度降低及氧化应激增加，导致或加重内皮 功能障碍。CosentinoF等 ¨报道，高血糖状态下主动脉内皮细胞的过氧化产物增加了 三倍，同时eNOS表达也有增加。ROS与NO结合生成氧化性更强的过氧亚硝酸盐离子 (Peroxyni