抗癌药物发展策略.ppt

进一步研究: (1)阻断端粒酶复合物的组装和转运过程，包括阻断SnRNA在细胞核内的转录，RNA的修饰、加工、转运至细胞质并与蛋白质组装，再返回细胞核的各步骤。(2)阻断端粒DNA与端粒酶活性位点的结合。(3)通过对端粒酶活性细胞内调节机制的调空阻断端粒酶活性，如p53、p21、c-myc、sp1基因等。(4)阻断端粒酶蛋白催化亚基的功能。(5)制备突变端粒酶RNA与内原性RNA竞争端粒酶蛋白。(6)端粒酶蛋白组分抑制剂。(7)端粒酶细胞周期依赖性调节。 存在一些问题：(1)正常人类生殖细胞、表皮细胞、肠黏膜基底干细胞等具有再生能力的细胞中，均可检测到不同水平端粒酶活性的表达，端粒酶活性抑制剂能否对这些细胞产生毒性作用还需考虑。(2)部分肿瘤细胞具有较长端粒(10kb)，随着有丝分裂进行，端粒缩短是个缓慢过程，在此情况下，端粒酶抑制剂是否有效？ (3)人类细胞中可能还存在不依赖端粒酶的端粒替代途径，端粒酶抑制剂能否导致所有肿瘤细胞死亡还有待证实？ (4)人类肿瘤细胞中亦有端粒酶阴性的细胞，可能导致对端粒酶活性的耐药。(5)正常细胞的端粒较多数肿瘤细胞长，且原始干细胞较少进行有丝分裂，其端粒缩短速度低于肿瘤细胞，故端粒酶抑制剂的疗程在正常细胞端粒耗尽前会停止。这样，当抑制端粒酶活性的治疗结束后，正常细胞端粒酶活性是否得到修复还有待研究。 当前对端粒动力学及端粒酶的作用、调控机制认识