第四组肿瘤遗传学在临床工作中的应用以非小细胞肺癌.ppt

在淋巴瘤中发现ALK ALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。 ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分 (NPM-ALK)导致组成性激活。 Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284 Mathew et al. Blood 1997; 89:1678-1685 NSCLC中发现的EML4-ALK 融合 2007年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4) 的N-端与ALK的激酶区融合。 EML4 EML4–ALK变异体 1 HELP 1 496 981 WD Basic 1 496 1059 1 1058 1620 TM 激酶 ALK Soda et al., Nature 2007; 448:561-567 ALK阳性非小细胞肺癌的结果 流行率 EML4-ALK 融合出现在大约3-5% 的NSCLC中 Rodig et al., Clin Cancer Res. 2009; 15:5216-5223 Shaw et al., J Clin Oncol. 2009; 27:4247-4253 Garber, J Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675 通常情况下，EML4-ALK 融合与EGFR 突变或KRAS 突变相互排斥 在具有以下特征的患者中EML4-ALK 融合的流行程度高： 腺癌； 从未/少量吸烟者； 与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。 面对一个NSCLC病人应该怎么办 NSCLC的生物标记物 晚期非小细胞肺癌 EGFR 突变检测 EML4-ALK 检测 传统化疗生物标记物 FISH/NGS FISH/NGS 铂类 吉西他滨 培美曲塞 阿帕替尼 VEGF-A? VEGFR2? 西妥昔单抗 IHC/ FISH/ 其他? TS? RRM1? ERCC1? Adapted from Gandara, “Role of Prognostic Predictive Biomarkers in Development of New Cancer Therapies”. Presented July 4, 2011, Amsterdam. ALK阳性，即使不用克唑替尼，也可临床获益 故事的结尾 致谢 * * * 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。 * 如图a所示，与癌症相关性最高的五大蛋白为TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA、IDH1，这与预期的结论相同，编码这些蛋白的基因在癌症中的突变率最高。图b所示，蛋白之间集群，与癌症相关程度越大的蛋白之间的亲密性越高。 * * 2005年 首次发现克唑替尼 2006年 克唑替尼进入人体临床I期研究 2007年 日本科学家在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合基因 2011年 克唑替尼首先在美国快速通道批准上市用于EML4-ALK 阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗 2013年1月22日 克唑替尼在中国获批上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗 2014年6月 《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE 1007研究，证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗显著优于常规化疗 2014年12月 《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE 1014研究，证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗显著优于常规化疗 2016年9月 2016 CSCO, PROFILE 1029研究，比较了克唑替尼与培美曲塞联合顺铂/卡铂方案一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示克唑替尼治疗起效快且持续时间长，克唑替尼组ORR高达88%，明显高于化疗组（p0.0001)。该研究中克唑替尼在初治时具有脑转移的患者中的疗效，尤其是针对脑部病灶控制有明显效果。在有脑转移等患者中，克唑替尼组PFS优于化疗组（9.7m VS 4.8m）。 * * * 陆舜教授介绍了克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的另一项III期临床研究，PROFILE 1029研究，这是一个开放、多中心，随机研究，来自中国大陆、香港、台湾、泰国及马来西亚等不同国家地区的中心参与，入组了207例患者，比较了克唑替尼与培美曲塞联合顺铂/卡铂方案一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效与安全性。 结果显示克唑替尼治疗起效快且持续时间长，克唑替尼组ORR高达88%，明显高于化疗组（p0.0