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帕金森病与线粒体功能障碍研究进展 南宁市第三人民医院神经内科广西南宁530003 关键词:DJ-1;线粒体;帕金森病;线粒体复合物I;氧化应激；基因突变 帕金森病(Parkinsonrsquo;s disease, PD)是中老年人常见的神经系统变性疾 病之一，其具有高患病率、高致残率和慢性病程等特点，给老年人的生活造成很 大的困扰。最新调查结果显示，在65岁以上人群中PD患病率约1. 7%,我国 前至少有200万PD患者，随着我国步入老龄社会，患病总人数正在持续增长。 [1-3]0其症状特点是：肌强直、静止性震颤、运动迟缓、步态困难、体位不稳 等。近年来发现线粒体功能障碍在PD发病中起重要作用[4]。而引起线粒体功能 障碍的因素包括：遗传易感性、衰老、氧化应激、毒素等。下面就线粒体与帕金 森病的关系做一阐述。 1、线粒体的作用及功能异常 1. 1线粒体在细胞中的作用 众所周知，线粒体是细胞内的“能量工厂”，在线粒体间质中发生氧化一磷 酸化作用(主要是三梭酸循环代谢)，同时释放出能量和电子，并牛成还原型烟駄 胺腺嗦吟二核昔酸(NADH)和还原型黄素嗦吟二核昔酸(FADHZ)等辅酶。后者又通 过一系列的电子传递链系统，包括复合物I、II、11L IV和V的作用，最终经 三磷酸腺昔(ATP)合成酶生成ATP,供机体各种活动的需要。任何一个电子传递链 阻断，都将影响线粒体的产能过程，细胞因缺少ATP,膜电位不能维持，钙离子 的内环境稳定性受到破坏，自由基生成增多，引发自由基链式反应，细胞最终死 亡。此外，线粒休在细胞凋亡的过程中也起着枢纽作用。主要途径是通过线粒体 膜通透性改变，导致细胞色素C、调亡诱导因子(AIF)、多种降解酶前体的释放和 膜电位下降、活性氧产牛及线粒体基质肿胀，最终导致细胞裂解。线粒体跨膜电 位DY-mt的下降，被认为是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件。 1. 2线粒体功能异常 线粒体功能异常多指由于线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、 线粒体DNA（ mtDNA）的损伤等引起的能量代谢障碍，进而导致一系列相互作用的 损伤过程。其中线粒体氧化磷酸化功能异常是引起神经肌肉疾病，导致记忆、视 力、听力丧失和体力下降，造成心脑血管病、糖尿病、肠胃病、酒精中毒症、神 经退行性疾病阿尔茨海默病、帕金森病以及肿瘤等多种疾病的重要病因。线粒体 的研究已成为生命科学和分子医学中最活跃的前沿之?，以线粒体为靶点的治疗 药物也越来越引人关注。 2、帕金森病人存在线粒体功能障碍的证据 PD患者脑内线粒体功能障碍的证据:1989年Schapira等⑸首先报道 了 9例PD患者与正常的年龄匹配的对照者尸解后黑质线粒体功能测定的结果, 提示酶复合体 特异的 NADH（ nicotina mide adeninedinucleotide r educed,还原 型尼克酰胺腺卩票吟二核昔酸）CoQ（ coenzyme Q,辅酶Q）还原酶的活性在PD 患者黑质中明显降低。Hattori等⑹用免疫组化方法分析，发现PD患者黑质酶复 合体染色明显减弱，而且主要位于含有神经黑素的神经元，同一切片中的动眼 神经核、红核染色正常；正常老年人黑质酶复合体染色也有所减弱，但PD患 者与之相比差异有统计学意义。以后的研究也支持PD患者黑质中存在酶复合体 的缺陷，并主要位于黑质致密部，网状部正常，而且酶复合体II、III、IV及乌头 酸酶活性正常；不同脑区的标本研究表明在犬脑皮层、小脑、顶盖区、尾状核和 苍白球等部位酶复合体及其他呼吸链酶活性与正常对照相比差异无统计学意义, 提示PD患者黑质线粒体酶复合体缺陷有高度解剖选择性［7-8］o PD患者肌肉线粒体功能障碍的证据:1991年Shoffner等⑼报道6例 PD患者中5例肌肉线粒体酶复合体存在多种缺陷J例正常：提示多数PD患 者存在系统性的氧化磷酸化缺陷，但这些患者的肌肉线粒体 DNA（ deoxyribonucleic acid,脱氧核糖核酸）分析未发现有缺失及点突变;肌肉组 化及电镜检查也无明显异常。Cardellach等［10］详细分析了 8例PD患者骨骼 肌线粒体功能’发现酶复合体的活性（nmol min- lmg-1）降低，其中还有两例患 者酶复合体V活性降低，但所有患者酶复合体II和III活性均正常。这些患者虽有 线粒体功能缺陷但却没有明显的肌肉力弱表现，极谱法测定骨骼肌线粒体氧耗 率正常；血门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脫氢酶、肉碱激酶活性正常，乳酸及丙酮 酸水平也正常；肌活检的组织病理学研究也没有肌病的表现，仅有轻度的非特异 改变，包括II型纤维萎缩，轻度的肌膜下线粒体堆积，其中1例患者有一些不 整红边纤维(RRF)。Hattorid等也发现虑者无论是静止状态还是有氧运动吋血及 脑脊液