药物合成反应第2章烃化反应.ppt

第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction Alkylation 定义：有机物分子中C、 N、 O、S连接的H原子被烃基取代的反应 。此外，有机金属化合物的金属部分被烃基取代的反应，也属烃化的范畴。 烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香 烃基的引入方式：主要是取代反应，也可以通过双键加成实现烃化。 发生烃化反应的化合物被称为被烃化物。 常见的被烃化物有： ①醇（ROH）、酚(ArOH)等，烃化反应发生在羟基氧上； ②胺类，在氨基氮上引人烃基； ③活性亚甲基（－CH2－）、芳烃(ArH）等，在碳原子上引人烃基。 本章将重点讨论这些发生在氧、氮、碳原子上的烃化反应。 分类 1）按形成键的形式分类 C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 ，建立O－C C-NH2 (NH3) 变为伯、仲、叔胺， 建立N－C C-C 建立C－C C-SH 变为-SR巯醚 建立S－C 分类 2）按反应历程分类 SN1亲核取代 SN2亲核取代 即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻 亲电取代 在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。 自由基反应 在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。 分类 3）按烃化剂的种类分类 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯也较常用 芳 磺酸酯 醇 、 醚 烯烃 : = 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的甲基化试剂，还有甲醛和甲酸等 由于 药物结构中O-C、N-C、C-C、S－C键普遍存在，因此药物合成中O-C,N-C、C-C键的形成非常普遍，烃化反应在药物合成中有着非常广泛的应用。一般在药物及其中间体的合成中，选用烃化剂时，除了根据反应的难易、制取的繁简、成本的高低、毒性的大小，以及产生副反应的多少等情况综合考虑外，还要同时考虑选用适宜的溶剂及催化剂。 应 用 学 习 重 点 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围,伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素 相转移催化技术的应用 第一节氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化  1 卤代烷为烃化剂： 通式 Williamson 醚合成方法 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：SN1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：SN2 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 a RX的影响 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 a RX的影响 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 b 醇的影响 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 c 催化剂 d 溶剂影响 催化剂: 溶剂: 过量醇 （即是溶质又是溶剂） 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 强碱条件下：副反应 a 消除反应 有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例如cis-(1)或trans-2-甲基环己醇(3)的甲基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚(2)或(4)。 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内WiIliamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。  由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反应（elimination），生成烯烃。 在中性或弱碱性条件下，卤代烃也可以进行单分子的亲核取代反应（SN1机理）