分子的属性对药物生物利用度的影响.docVIP

分子的属性对药物生物利用度的影响 桑晓琳 汤剑锋 毛娉婷 摘要：药物分子的结构性质影响药物的生物利用度。决定分子性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等,通常是由分子骨架和整体分子所决定,无特异性的结构要求。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。在改变分子的结构以调整性质时,往往影响结构的空间位置。药物分子设计的技巧是整合这些因素成最佳配置,在早期研究阶段,应兼顾各种性质,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配,为此,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。 关键字：药物分子；结构；性质；生物利用度 引言 药物研究的临床阶段经常发现某些药物分子不能在靶部位引起期望的疗效，这就是因为，这个分子不能顺利地到达体内的活性位点，它的结构仍然需要优化。药物的吸收、分布、与受体生物大分子的结合和代谢等药动学过程，是今后药物设计发展的又一趋势。因此，改善药物的结构使其具有优良的药动学性质也是新药设计的重要内容。20世纪90年代中期，全世界的著名药物化学家在共同探讨21世纪的药物化学时，一致认为新先导化合物的发现、蛋白结构功能的关系、药效基团的研究、生物利用度控制是药物化学的前沿课题. 药物生物利用度与药物分子结构之间关系的研究工作开始于20世纪90年代。Bjorkroth等用CoMFA(comparativemoleculal field analysis)作为三维QSAR方法，在一些clodronate酯中把3种不同的生物活性数据与理化参数做了相关性分析。Karlen等研究了药物在人体小肠内渗透性的实验和理论得到的参数之问的关系。他们测定了同一系列的22种化合物在小肠内的吸收速率，并以此数据用多变量模型建立了一个吸收速率与药物理化参数相关联的定量构动关系方程，此方程能预测药物在人小肠内的被动吸收。Yang等用动电色谱研究表面活性剂混合微细胞的定量构动关系来估计亲水性和生物利用度。Yoshida Fumitaka等研究了232种不同系列的药物，将其由文献查得的生物利用度的数值按大小分为4类，然后把232个样本分到4类中。再做“leave one out”预测时，分类正确率为67％。但是Bjorkroth等和Karlen等的工作只是对同一系列化合物或者某一吸收机制下进行定量构动关系研究，YoshidaFumitakad等的工作中样本的范围比以往文献中运用的样本范围要大，不再局限于同一系列化合物，但他们只能对其进行分类，而不能定量的进行预测。 1 .药物作用是由分子的性质所决定的 成功的药物应兼有四种属性:安全性,有效性,稳定性(化学和代谢的稳定性)和可控性。这些属性是由药物化学结构所决定,寓于分子的结构之中。 药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,这种分析有利于人们把握药物的结构与功效之间的关系,从分子结构的层面上,深化对药物作用的认识;更重要的是,药物分子的宏观与微观的概念,帮助我们分辨出哪些是呈现药效所必需的因素,哪些是决定并调整药物的物理化学和药代性质的因素,指导新药的分子设计。 宏观性质与微观结构,是人为分开的两个概念,其实统一在分子的整体结构之中,两者不可分割。因为分子的宏观性质,包含了微观结构中原子和基团的贡献;在改变分子的结构以调整宏观性质时,往往影响微观结构的空间相对位置。分子设计的技巧在于整合这两个因素成最佳配置。例如降低胆固醇的HMG-CoA还原酶抑制剂“他汀”类药物,如洛伐他汀( lovastatin, 1 ) 和阿托伐他汀( atorvastatin, 2 )(图1)对微观结构的要求是1S , 3R 2二羟基戊酸片段,是与酶活性中心结合的药效团,其余部分是与酶的疏水腔结合的基团。疏水部分虽然也构成了药效团的一部分,但更重要的是作为分子的骨架,调节分子的宏观物理化学性质,因此有不同的药代行为,同样影响了药物的效力。 图1　洛伐他汀和阿托伐他汀的结构式 .药物的生物利用度体现在相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等因素 2. 1 .相对分子质量是影响先导物的质量和化合物成药性的重要参数 药物的分子尺寸可由多种参数表征,最简捷的是相对分子质量。先导物的相对分子质量对成药性有很大影响。将很大的分子作为苗头分子或先导物,在以天然活性物质为起点时是经常遇到的情况,这是不得已的事情,例如紫杉醇等。但用随机方法筛选化合物库时,就不宜首选相对分子质量过大的化合物,因为即使有活性,会在多方面影响新药的开发。 虽然相对分子质量大的化合物由于功能基团多而增加了与受体结合的机会和强度,但也带来许多不利条件。首先,相对分子质量大不利于药物的过膜和吸收。研究表明,当化合物的相对分子质量接近磷脂的相对分子质量时,穿越细胞膜的磷脂双脂质层在能量上是不利的,以致