药物化学（第二版）第10章 拟胆碱和抗胆碱药物.pptVIP

第十章 拟胆碱和抗胆碱药物 Cholinergic and Anticholinergic Agents 引 言 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。 乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内。 当神经冲动到达神经末梢，引起递质释放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的胆碱能受体（cholinergic receptor）， 也称乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）, 或称胆碱受体（cholinoceptor）结合，使之激动而产生效应。 释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄取，另一小部分很快地被乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase, AChE）水解为胆碱和乙酸而灭活。 胆碱受体分类： 乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的不同，分为两类：一类对毒蕈碱Muscarine较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体（muscarinic acetylcholine receptor, mAChR），即M受体； 另一类对烟碱Nicotine较为敏感，称为烟碱乙酰胆碱受体（nicotinic acetyl-choline receptor, nAChR），即N受体。 已确认M受体有5个亚型 。 M受体广泛分布于中枢和周围神经系统，它在调节副交感神经系统靶器官的功能中起着关键性的作用。 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 第一节 拟胆碱药 根据作用机制不同，拟胆碱药可分为以下两种类型: 胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体 胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解 一、胆碱受体激动剂 (Cholinoreceptor Agonists) 乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙酰胆碱本身不能做为药物。因为 （1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用； （2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低； （3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。 因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。 乙酰胆碱分子是由三部分组成： 1. 乙酰氧基部分、 2. 亚乙基桥部分 3. 三甲铵基阳离子部分 乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。 临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆碱(Carbachol）、氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）、氯醋甲胆碱（Methacholine Chloride）等。 1. 完全拟胆碱药 完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既能作用于M受体，也作用于N受体。 卡巴胆碱（Carbachol Chloride）又名氯化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。 临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。 2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药——M受体激动剂。 除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）、氯醋甲胆碱（Methacholine Chloride）、氧特莫林（Oxotremorine，氧化震颤素）和毛果芸香碱等。 它们只有M样作用而无N样作用，但对M受体亚型无选择性作用。 氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂，几乎没有N样作用。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响， 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。 氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的季铵氮原子的β位引入甲基而得，具有选择性的M受体激动作用，而且不易被胆碱酯酶水解; 其S构型异构体的作用与乙酰胆碱相当，而R构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的1/240，临床用于治疗青光眼。 毛果云香碱（Pilocarpine） 是从芸香科植物毛果芸香(Pilocarpus Jaborandi)的叶子中分离出的一种生物碱，也可用合成法制得。 结构中有两个手性碳原子，具有旋光性。 毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡品）为天然产物，是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂。 。 临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。 不稳定性： 五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大，不甚