放射治疗联合抗肿瘤血管治疗研究现状及进展.pdf

放射治疗联合抗肿瘤血管治疗研究现状及进展 放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要方法之一， 超过半数以上的恶性肿瘤患者， 在治疗过程中会 接受放射治疗 [1] 。如何提高放射治疗的疗效成为日益关注的焦点，综合治疗成为肿瘤治疗 的必然趋势， 传统上放射治疗与手术、 化疗以及热疗等都有过密切的配合和临床应用； 近年 来随着靶向治疗药物不断走进临床， 其抗肿瘤的特异性和选择性更强， 也使放射治疗与分子 靶向药物的联合应用成为可能， 其中抗肿瘤血管治疗对血管的作用直接影响肿瘤氧分压， 与 放射治疗敏感性密切相关， 与放射治疗针对的靶点各不相同， 两者联合应用理论上在不增加 治疗毒性的情况下可增加治疗疗效， 其联合应用正成为肿瘤综合治疗中研究的热点之一。 现 对其研究现状和治疗进展介绍如下。 1 血管生成与肿瘤 血管生成（ angiogenesis）是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成的新生毛细 血管； 是肿瘤血管形成的主要形式。 肿瘤组织在生长过程中， 诱导新的血管生成， 以提供肿 瘤生长所需的营养和氧气， 并带走代谢产物， 同时通过血管向其它组织运输转移细胞， 并在 机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。肿瘤血管形成的机制非常复杂， 涉及许多细胞因子、 细胞基质及蛋白水解酶的相互作用； 现在大多数人已经接受 “血管生成 开关” 的观点， 认为血管形成主要受促进因子和抑制因子的共同调节； 其中血管内皮生长因 子（ VEGF ）是最重要的促血管生成因子，它不仅促进新生血管的生成，还有抗血管内皮细 胞凋亡作用。许多外来因素如放射治疗、肿瘤内环境因素（缺氧及 PH 值下降）等均可促进 VEGF 的表达和分泌。 肿瘤细胞正是通过改变血管生成调节因子的局部平衡， 激活宿主血管 内皮细胞， 使其增殖，向肿瘤方向迁移并形成管腔，从而形成了肿瘤的未成熟血管。肿瘤血 管的生成处于一种失控的无序状态， 与正常血管相比在细胞组成、 组织结构和功能特点等方 面均不相同。 肿瘤血管缺乏完整的平滑肌和基底膜结构， 管壁较薄； 肿瘤细胞和内皮细胞相 间排列在肿瘤血管内表面，形成“马赛克血管” ；内皮细胞间存在较大间隙，基底膜不完整 导致渗透性增强； 血浆白蛋白漏出导致组织间隙压力增加； 肿瘤血管高度无序、 迂曲、 膨胀、 粗细不均以及分支过多， 可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形成。在这些乏氧区，肿 瘤上调血管生成因子以防止细胞凋亡， 可能与放疗失败的原因有关。 恶性肿瘤不仅诱导其本 身血管新生 ,还刺激肿瘤邻近组织血管新生 ,为其恶性增殖进一步提供所需营养和氧气 ,如果 没有血管新生 ,大部分肿瘤则处于休眠状态 ,直径不超过 2～3mm[2 ] 。 2 放疗与血管生成 放疗后将导致强烈的血管生成 [3] 。Gorski 等报道，各种癌细胞株放疗后的 VEGF 的表达水 平将直接被上调 [4] ，从而促进肿瘤血管的生成。放疗后细胞因子，生长因子以及细胞周期 相关基因的转录活化，并调控酪氨酸激酶、 MAPKs 以及 ras 基因相关激酶细胞间信号通路 而影响肿瘤细胞的存活以及促进肿瘤细胞的增殖。放疗也能够活化 EGFR ， EGFR 又能活 化 MAPK