电刺激促进中枢神经系统损伤后轴突再生的作用.docVIP

电刺激对中枢神经系统损伤后轴突再生的作用 钟艺华1，李光勤2，唐显军1 （1.重庆市肿瘤研究所神经内科 重庆 400031；2.重庆医科大学附属第一医院神经内科 重庆 400016） 【关键词】电刺激；中枢神经系统疾病；轴突再生 【中国图书分类法分类号】R741;R741.02 【文献标识码】A 中枢神经系统（central nervous system CNS）损伤后的再生问题仍然是神经康复中所面临的难题。虽然在CNS损伤后，多重附加因素针对再生的阻碍作用和环境对于固有再生能力的对抗作用，导致轴突再生困难，但目前研究已?作者单位：1.重庆市肿瘤研究所普内科，重庆 400030 E-mail：gmmg520@126.com2.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016肯定脑具有一定可塑性。临床研究发现电刺激对CNS损伤具有良好的促修复效果，为损伤后的轴突再生提供了新的治疗途径。本文将重点讨论在CNS损伤后，应用电刺激在 ?作者单位：1.重庆市肿瘤研究所普内科，重庆 400030 E-mail：gmmg520@126.com 2.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016 1.CNS损伤后轴突再生能力下降的原因 主要有两个方面： 首先，在CNS损伤初期，由于中枢灰质的水肿和出血，以及供应相应区域的动脉血管痉挛，引起局部严重的缺血，导致在最初损伤的基础上由于各种炎症介质的释放造成二次损伤。这种损伤的发生是由于破坏了神经细胞内外的离子稳态（包括细胞内Ga2+和细胞外K+的平衡），这种离子平衡的破坏与缺血，炎症，出血引起的生物化学反应是一致的，能诱导轴突顶梢的枯死和回缩，导致神经细胞结构完整性的破坏和严重的功能缺失，使得其本身缺乏再生能力[1]。 其次，CNS损伤后生存微环境的破坏，包括神经细胞释放的神经营养因子NTF（如BDNF及NT-3等 ）生成不足，以及各种内在的神经生长抑制因子（如NogoA及MOG等）的产生，阻碍少突胶质细胞的分化和髓鞘形成，影响神经元的存活，导致轴突再生受到抑制。 2.电刺激促进CNS损伤后轴突再生的依据 电刺激作为一种治疗手段已被广泛应用于CNS损伤和疾病的功能恢复中。自20世纪80年代，BrdU（5-溴脱氧尿核苷）标记被广泛应用于CNS神经干细胞研究中，人们发现在损伤或病理状态下，脑内的主要存在于侧脑室室下区和海马齿状回颗粒下层的eNSC（内源性神经干细胞）能迅速地增殖和分化，具有替代损伤细胞的潜在能力，起到自发性修复的作用。另外，与脑内干细胞不同，无论是在正常还是损伤的脊髓中，神经干细胞只能分化为神经胶质细胞，而不能生成神经元。一系列研究证实：很多因素可以影响脊髓内神经干细胞的生成，其中脊髓本身的电活动性具有很重要的作用。Li等[2]在正常或损伤的实验动物中，将FES（功能性电刺激）植入大脑皮质或周围神经干进行电刺激，发现可以增加脊髓内eNSC的分化与增生，使脱髓鞘的轴突再髓鞘化，促进损伤的轴突再生，从而提高神经组织的修复能力，证实了成熟的CNS损伤后仍具有有限的再生能力。因为再生依赖于切断端轴突顶端的延伸能力，这种可再生长的轴突顶端被称为生长锥，具有感知环境及引导轴突生长方向的能力。成功的轴突再生首先需要损伤轴突的神经元必须是存活的，其次损伤的轴突必须能发芽并朝着目标区域生长，最后为了引导轴质的流动，轴突在目标区域内必须形成有功能的突触联系[1]。目前，诱导轴突生长已成为可能，这包括通过促进功能营养因子的释放和中和生长抑制因子的生成来操纵CNS再生的固有过程。较多研究已经提示：在损伤的轴突周围，应用外源性的弱电场可能是由于对生长的轴突提供了亲神经的引导，所以能加速轴突再生。 3.电刺激促进轴突再生的细胞机制 神经细胞（包括神经元和胶质细胞）能对电刺激作出直接反应。通过对损伤轴突的电刺激发现电活动在星形胶质细胞的代谢调节中扮演着重要角色，该细胞能产生包括NTF在内的各种化学因子，以促进轴突再生，髓鞘及突触形成。例如：视神经Mueller胶质细胞，是一种特殊类型的视网膜星形胶质细胞，对电刺激的反应是通过上调NTF（如BDNF和IGF-1）进行表达的；而抗BDNF的选择性功能抑制性抗体能阻断由电刺激增强的轴突外生，说明电刺激可能通过NTF加速轴突外生。此外，实验证明RGC（视网膜神经节细胞）-上丘核的电活动对于稳定突触和允许RGCs有效竞争来源于目标的生存信号是十分重要的；同时，神经元本身也能通过电活动增加NTF的产生，除了能增加包括BDNF和TrKB在下运动神经元的表达外，也可以提高神经元对这些营养因子的固有的敏感性。RGCs自身仅能很少对BDNF和其他肽类营养因子产生反应，而用电刺激却能很大程度的提高其对营养因子