药物化学第4章中枢神经系统药物.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * 罗匹尼罗的合成 第六节 神经退行性疾病治疗药物 二、抗阿尔茨海默病药物（Anti-Alzheimer’s disease agents） 乙酰胆碱酯酶抑制剂 分类——按化学结构 吖啶类 哌啶类 氨基甲酸酯类 生物碱类等 按作用特点 选择性 非选择性 其他药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用 通过抑制突触间隔内乙酰胆碱的降解，增加毒蕈碱受体及烟碱受体处乙酰胆碱的浓度，对毒蕈碱受体及烟碱受体的激动具有神经保护作用，从而提高认知功能 代表药物 多奈哌齐 多奈哌齐 结构与命名 (±)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮盐酸盐 2-[[1-benzyl-4-piperidinyl]methyl]-5,6-dimethoxy-1-indanone hydrochloride 结构特点 哌啶衍生物，属叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用特点 选择性地抑制脑内AChE，而对周边AChE抑制作用轻，易于透过血脑屏障 多奈哌齐的代谢途径 葡萄糖醛酸结合物 多奈哌齐的构效关系 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 氧化产物（光照空气氧化） 双吗啡，毒性大 （伪吗啡） N-氧化吗啡 * 3）脱水及分子重排 酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂 * 4）吗啡的鉴别反应 a．铁氰化钾+三氯化铁作用 b．中性三氯化铁试液 c．甲醛硫酸试液 d．钼酸铵硫酸溶液 e．稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 f．亚硝酸反应 * 4．吸收与代谢 吸收 本品口服易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射 60%～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合 代谢 脱N-甲基变为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出 * 5．作用 Morphine作用阿片受体 镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药 * 作用机制 自七十年代初证实 脑中存在阿片受体 各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为?、?、?和σ四种 (Morphine是?、?、?三种受体的激动剂 ) 不同受体兴奋产生各自的生物效应 * 6．内源性镇痛性物质 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin） 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 * 结构分析 吗啡具有类似脑啡肽的部分立体结构 * 7．镇痛药的结构简化 哌替啶 Pethidine 美沙酮 * 二、盐酸哌替啶　 Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin） * 1．结构和命名 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 结构特点 相当于Morphine A、D环类似物 * 2．合成 * 3．理化性质 常温下在空气中稳定 容易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄 水解性 在酸催化下容易水解 在pH 4时稳定，短时间煮沸不致破坏 * 4．代谢 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 肝脏 * 5．临床作用 ?阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性仅为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少 起效快，作用时间短 还具有解痉作用 作用特点 * 6．同类药物 氮原子上基团改变 酯基的改变 环上取代基的引入等 阿尼利定 安那度尔 芬太尼 * 7．镇痛药的构象 喷他佐辛 哌替啶 吗啡 美沙酮 * Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方 * 三 点 模 型 8．镇痛药受体模型 * 埃托啡 镇痛活性比Morphine高万倍 提出四点、五点模型 另：激动剂、拮抗剂结合部位 如： Nalorphine Naloxone的不同 8．镇痛药受体模型 * 9．构效关系 * 结构改造—同类药物 可待因 海洛因 氢可酮 结构改造—同类药物 * 二氢埃托啡 丁丙诺啡 长效，用于镇痛和戒毒 镇痛作用强，用于缓解癌症疼痛 * 　结构改造—同类