第六章 逆合成分析法与合成路线设计.docVIP

. PAGE 204 . 第 6 章 逆合成法与合成路线设计 . PAGE 203 . 有机合成化学 第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计 20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。 6.1 逆合成分析法[1,2] 6.1.1 逆合成分析法概念 有机合成是利用一种或数种结构较简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程。这一过程可用如下表示 逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料相同结构为止。其整个过程可表示如下 对于结构复杂的化合物，可能有多个前体及多个前体的前体，因此产生多条逆合成路线(图6-1) 图6-1 多路线逆合成分析示意图 图中A、B、C可以是目标分子的一级前体或另外的目标结构，E、F、G等为二级前体，其余类推。 1．合成子 根据Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如 在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为。识别这些有效合成子是特别重要的，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。 亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键，碳-杂原子键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如： 若把上述反应中的亲电、亲核体提出来，上述反应便简化为： 再把上述式子反向，我们便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。在这类合成子中，带负电的称为给予合成子(donor synthon)，简称为d合成子；带正电的称为接受合成子(acceptor synthon)，即a合成子。与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。 如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果?-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。如果?-碳原子C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。常见合成子及其关系[2]如下 表6-1 常见合成子和等价试剂 合成子简称 合成子 等价试剂 官能团 d0 CH3SΘ CH3SH d1 KCN -C?N CH3NO2 d2 CH3COOEt -COOEt a0 ?PMe2 Me2PCl -PMe2 a1 Me2CO a2 a3 表6-2 a和d合成子转换 转换类型 化学反应 a1?d1 (交换杂原子) a1?d1 （加成） d2?a2 （取代） 构建分子骨架除了亲电体和亲核体相互作用之外，还有自由基反应和协同反应，它们生成的产物可依据各自的反应拆开成相应的自由基合成子（r-合成子）和电中性非自由基合成子（e-合成子）。 表6-3 ?和e合成子 合成子简称 合成子 反应与试剂 r e 2．合成子产生的基本方法[3] 逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。例如，当进行醇醛转变时要求分子中含有-C(OH)-C-CO-子结构，下面是一个逆醇醛转变的具体实例： 上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同。 常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。逆合成分析法涉及如下基本知识。 表6-4逆合成切断 变换类型 目标分子 合成子 试剂和反应条件 一基团切断 （异裂） 逆-Grignard变换 二基团切断 （异裂） 逆羟醛缩合变换 二基团切断 （均裂） 逆-偶姻变换 电环化切断 逆-Diels