抗凝药物发展普通肝素戊糖.pptVIP

* 短链有较高生物利用度和较慢清除率 * UFH和LMWH的药代动力学有很大不同。LMWH的t 1／2比UFH长。静脉注射的t 1／2以抗FXa活性算约2 h，以抗F II a活性算约80 min。LMWH皮下注射的生物利用度有90％100％ ，而UFH皮下注射的生物利用度不到50％。皮下注射LMWH的t 1／2以抗FXa活性算约4 h。 抗凝药物的发展（普通肝素→戊糖） 血栓栓塞事件的流行病学 肥胖 家族史 高血脂 吸烟 糖尿病 高血压 缺乏运动 高龄 血栓形成的机制 血管壁 血液成分 血流 改变 血栓栓塞事件的危险因素 血流 卧床、手术后、产后、妊娠、肥胖、休克、心衰 血管 创伤、烧伤、下肢手术、脓毒血症、静脉曲张、导管 血液 癌症、感染、避孕等药物、血液病、肾病综合征、遗传病、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征 血栓栓塞事件的处理策略 凝血系统 抗凝的三个阶段 普通肝素 1936开始用于临床 低分子肝素 1980开始用于临床 Xa因子抑制剂 2004开始用于临床 {针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?......} 肝素的抗凝机理 ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍 抗凝血活酶共6种其中AT-Ⅲ活性最强，占体内总抗凝作用50-67% 肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍） 普通肝素（UFH） 1916年由Maclean发现. 1936年作为抗凝剂首次用于人类. 多数为从猪肠粘膜中提取. 为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效 通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-Ⅲ竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降. 有污染风险 普通肝素（UFH） 费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用. 半衰期较短，约1小时. 个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间 诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松 可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。 低分子肝素（LMWH） 1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从 UFH长链中获得. 分子量4000—6500D ,主要分钠盐和钙盐. 能特异性地与抗凝血酶Ⅲ结合，不受血浆蛋白的影 响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性 半衰期较长，为UFH的2—4倍 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监 测，即使在门诊治疗也非常安全 出血危险性小 有污染风险 其他抗凝药物 华法林钠 VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。 水蛭素 TFPI 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶 与UFH比较LMWH的优势 LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt. : 对因子Xa具有高度特异性的作用 与血浆蛋白和血小板的相互作用少 抗Xa /抗IIa比值比UFH高3倍: 是强效的抗血栓药物 疗效好，出血危险性小 与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高 每日注射1－2次 临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好 不需要监测 作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti-Xa activity Anti-IIa activity 5,000 10,000 15,000 20,000 200 100 0 MW Activity (U/mg) 不同低分子肝素的区别 Mw (Da) 分级分离方法 Enoxaparin-钠 3500-5500 ?-抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸 Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸 Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解 – 亚硝酸 Tinzaparin-钠 5600-7500 ?-抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解 – 硝酸异戊酯 UFH 5000-30,000 从猪或者牛组织中抽取 低分子肝素与普通肝素分子量比较 根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图 X=4,500±500 X=15,000±6,000 FRAXIPARINE UH 2