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第十八章 免疫耐受 （immunologic tolerance） 免疫系统区分“自我”与“非我”，对自身抗原处于免疫耐受状态，如不耐受，则发生自身免疫病。 免疫耐受Immunological tolerance ＆免疫耐受是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象 ＆免疫耐受具有免疫特异性 ＆自身耐受可以避免自身免疫病的发生 第一节 免疫耐受的形成和表现 （一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受 Medawar的实验验证 验证Owen的观察，揭示免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受。 实验诱导的耐受 嵌合体（chimaeric）小鼠 （二）后天接触抗原所致的免疫耐受 ＆ 适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应答 ＆ 不适宜的抗原量，特殊的Ag表位及Ag表位的变 异，均会导致免疫耐受 ＆ T细胞活化缺乏第二信号，缺乏生长及分化因 子，使T细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受 High and low dose tolerance (一）中枢免疫耐受（Central tolerance)： 指在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 Clonal deletion:negative selection in the thymus Negative selection of B cells in bone marrow （二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance): T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。 免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。 第三节 免疫耐受与临床医学 建立免疫耐受 打破免疫耐受 一、建立免疫耐受 口服抗原，建立全身免疫耐受； 静脉注射单体抗原，建立全身免疫耐受； 移植骨髓及胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受； 脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 防止 感染； 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制效 应免疫细胞对靶细胞的攻击； 自身抗原肽拮抗剂的使用。 二、打破免疫耐受 免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 细胞因子及其抗体的合理应用 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子 * * 胚胎期 自身或外来的抗原刺激 不成熟的T、B细胞 形成免疫耐受 出生后 对相同抗原不引起应答 Ray Owen 1915- 异卵双生共用胎盘胎牛（1945年） Peter Medawar 1915-1987 Nobel Prize 1960 小鼠新生期免疫耐受的诱导 抗原因素与免疫耐受 抗原剂量 抗原剂量 抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞 低带耐受 抗原剂量过高 诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答 高带耐受 T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月～数年） B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周） 抗原类型 蛋白单体 不能被APC细胞提呈 T细胞不被活化 B细胞不产生抗体 蛋白聚体，情况正好相反 B细胞产生抗体 抗原免疫途径 口服抗原易导致全身耐受 抗原决定基特点 抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答 p 第二节 免疫耐受的机制(Mechanisms of Tolerance) T、B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此期间阴性选择 减少生后自身免疫病的发生 启动细胞凋亡，致克隆清除 Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960 克隆无能及免疫忽视 绝大多数组织特异性抗原浓度太低， 不足以活化相应的T及B细胞 如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（clonal anergy)→凋亡→克隆消除 免疫抑制细胞的作用 免疫耐受 小鼠 淋巴细胞 正常 小鼠 另一 小鼠 取皮肤移植 存活 如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 免疫隔离部位：脑、眼的前房 生理屏障 抑制性细胞因子 APC Th细胞 活性封闭 IL-2R APC Th 信号1 信号2 化学趋化因子,补体,TNF-a，IL-1，IL-6 IL-2 Th 信号1 第二信号 CD28 CD28 B7 第一信号 T