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深度解读DMD药eteplirsen被加速批准的争议  E药脸谱网 2016-09-20 17:16:17   今天，FDA 宣布加速批准 Sarepta 新药 eteplirsen 用于治疗杜兴式肌肉萎缩 症（Duchenne Muscular Dystrophy ，简称DMD ）。这起批准通告也宣告，这一 年多来 eteplirsen 新药申请经过几起几落的波折，算是得到一个意外的结局。 从 2015 年 6 月 26 日，Sarepta 完成 eteplirsen 的新药申请起，期间经历竞争 对手 Biomarin 的DMD 新药 drisapersen 评审专家委员会的推迟再到被拒绝。2016 年 1 月，eteplirsen 评审专家委员会推迟到 4 月，到评审结果的无限期推迟而低 落，到 6 月要求补数据而高涨，再到 FDA 对补交数据评价不佳而再次低落，最 后到这次批准，股价几乎翻番。 这期间不同寻常的拖延，让我们不禁去问，这里面究竟发生了什么？ 在今天的批准通告同时，FDA 也罕见地公布了一份评审纠纷的仲裁报告。 这份报告详细介绍了关于 eteplirsen 新药评审中药物评价和研究中心主任（CDER ） Janet Woodcock 博士推翻评审小组对 eteplirsen 评审意见，以 Ellis Unger 博士为 首的评审小组向科学诚信办公室提出仲裁申请，最后 FDA 局长 Rober Califf 博士 做出最后仲裁意见。 这份 126 页的报告恰恰告诉我们，在过去一年 eteplirsen 新药评审中发生的 事情以及对未来行业的影响。从中我们可以看到 FDA 内部的评审纠纷仲裁机制。 这个事件无论从过去还是未来将会成为一个经典的案例。 现在就带你们看看这里面究竟发生了什么事。 1. 什么是杜兴式肌肉萎缩症 本公号在去年 2 月 26 日文章《要强壮，不要枯萎》有简要介绍这个疾病以 及处于临床开发竞争的几个新药。这里再次简要介绍这种疾病。 杜兴式肌肉萎缩症患者中大概有三分之二是来自家族遗传， 另外三分之一来 自基因突变。无论如何它是一种遗传性疾病，而且基本只有男孩子会得。大约每 3500 个男性婴儿会有 1 个患这种肌肉萎缩症。 得这个病的小男孩一般在 2 岁以内表现都很正常。2 岁开始就逐渐表现走路 艰难，不能跳跃。到 10 多岁就失去独立行走能力，进而更加恶化身体的骨骼等。 到严重的时候不能控制咀嚼，不能控制排便，心肌萎缩，呼吸肌萎缩。往往在 20 、30 岁不是死于心脏问题就是呼吸问题。 医学界普遍认为，这个疾病是因为基因突变缺陷导致肌细胞不能产生一种称 为 dystrophin 的蛋白质，从而导致肌肉纤维无力脆弱，长期损伤导致肌肉细胞死 亡。最终后果全身肌肉无奈的渐渐萎缩。 Eteplirsen 就是基于这种理论开发出的新药。在今天Eteplirsen 被批准上市前， 市场上是没有治疗药物的。只有一些类固醇药做维持用，但副作用极大。 2. Eteplirsen 新药申报数据 这个新药申请包括三个临床试验的数据。试验 201 是一个单中心双盲安慰剂 对照试验。12 个 DMD 病人按照 1:1:1 比例分配到Eteplirsen 30 mg/kg/week 组， 50 mg/kg/week 组和安慰剂组。 试验 202 是 201 的延续试验。201 的安慰剂组病人在这个202 试验里开始接 受 Eteplirsen 治疗。   1 / 5    试验 301 是一个外部对照控制的公开标签试验，所有病人接受 Eteplirsen 30 mg/kg/week 治疗。原始的申请数据只包括 201/202 的数据，后来今年 6 月份才要 求补交了 301 中 13 个病人的数据。 试验的主要终点包括一些诸如走路速度这样的行动指标。而肌肉中的 dystrophin 蛋白含量作为一个替代终点。Western blot 和免疫组化 （Immunohistochemistry，简称IHC ）是测量dystrophin 蛋白含量的 2 种实验室技 术。 3. 评审科学内容理解纠纷 Eteplirsen 评