药剂学-第二十章 靶向制剂.pptVIP

* 颗粒型靶向载体系统 Y Y Y Y 药物与载体及各种功能分子以非共价作用自组装形成载体结构。 被动靶向 “隐形” （长循环） 主动靶向 * 前体药物 活性药物 前体药物（药理惰性） 化学修饰 体内 再生反应 母体药物（活性） 利用前体药物实现靶向的条件：再生反应发生在靶部位 癌细胞：磷酸酯酶、酰胺酶。。。。 胸苷磷酸化酶 卡培他滨 5-氟尿嘧啶 * 第四节 靶向制剂的优化 靶向功能优化 载药和释药功能优化 * 靶向功能优化 靶向基团的选择：特异性 举例：T-DM1，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1（maytansine，美坦辛）偶联，靶向治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。 HER-2受体在乳腺癌细胞高表达，正常细胞表达低。 * 靶向功能优化 靶向基团的选择：特异性 靶向基团修饰的密度 PEG化的作用 * 载药和释药功能优化 处方筛选：高包封率和稳定性 制剂的体内稳定性，理想状态：制剂到达靶组织或靶细胞之前不泄漏药物。 药物释放：到达靶组织或靶细胞后全部释放药物，pH敏感、热敏感型 共价结合药物，要求药物效价高 * 举例：T-DM1 maytansine，美坦辛，微管抑制剂 细胞毒性大，是普通化疗药物的100-1000倍。 没有可用的治疗窗 DM1和曲妥珠单抗通过硫醚连接得到靶向HER-2药物T-DM1 T-DM1靶向递药，提高疗效，降低毒副作用。 * 相对摄取率re 靶向效率te 峰浓度比Ce 第五节 靶向制剂的质量评价 re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。 1．相对摄取率(re) te= (AUC)靶／(AUC)非靶 式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。 te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强； 药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。 2．靶向效率(te) Ce=(Cmax)p／(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果。 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 3．峰浓度比(Ce) 活体成像技术（补充） 可见光成像 核素成像 磁共振成像 超声成像 CT成像 * 活体成像技术可长时间跟踪同一研究个体成像，避免传统动物实验需要在不同时间点处死动物获取数据，同时减少动物间个体差异。 可见光成像 * 通过生物发光和荧光技术检测成像。 生物发光：荧光素酶基因标记 荧光发光：荧光物质标记(如Cy5、Cy7)标记 核素成像 * 通过放射性核素标记药物或载体， 给药后，检测放射性核素衰变放出的射线，从而构成放射性核素在体内分布密度的图像。 单光子发射计算机断层显像（SPECT）：99mTc 正电子发射计算机断层显像（PET）：11C 、 14N 、 15O 、18F等核素衰变是发出正电子，正电子与活体内电子发生中和反应，并发出两个方向相反能量都是511keV光子，计算机对光子进行处理后重建成像。 * 通过组织密度不同造成对X射线透过率不同。 CT成像常用PET或SPECT结合，实现更好的鉴别与定位。 CT成像 PET/CT成像检测大鼠结肠癌移至瘤 * 靶向制剂的特点： 提高靶点的药物浓度，达到最大限度发挥药效，降低毒副作用。 被动靶向制剂：微粒制剂 主动靶向制剂：受体-配体、抗体-抗原 物理化学靶向制剂：磁性、热敏、pH敏感 靶向制剂评价：re 、te 、Ce 总 结 * * * * * * * Main constituents of pH-sensitive liposomes and their structural representation (A) - DOPE and cholesteryl hemisuccinate (CHEMS); DOPE molecules alone will form the inverted hexagonal phase (B, upper). The introduction of CHEMS allows for the form