药剂学-第十八章 微粒分散系统的制备技术-（3).pptVIP

* 基本组成：磷脂 + 胆固醇 脂质体的膜材料 * 磷脂 双分子膜的主要构成材料 磷脂为两性物质，其结构中含有磷酸基团和含氨的碱基(均亲水)，及两个较长的烃链为疏水链。 常用磷脂：天然磷脂（蛋黄卵磷脂,大豆卵磷脂）；合成磷脂（磷脂酰胆碱类） 脂质体的膜材料 中性磷脂 负电荷磷脂 正电荷磷脂 * 胆固醇 提高膜稳定性 两亲物质，其结构亦具有疏水与亲水两种基团；但疏水性较亲水性强． 胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体“流动性缓冲剂”(fluidity buffer). 当低于相变温度时，胆固醇可使膜减少有序排列，而增加流动性；高于相变温度时，可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。 脂质体的膜材料 * 脂质体的理化性质 相变温度 温度升高时，双分子层从有序排列变为无序排列，由胶晶态变为液晶态，流动性增加。－－相变温度 膜的通透性 膜的流动性 高于相变温度，膜流动性增加，药物释放加快。制剂稳定性降低。 脂质体荷电性 表面电性与包封率、稳定性、靶向分布有关。 * 脂质体的分类 单层脂质体 多层脂质体：1 ∽ 5 ?m 大单层脂质体：0.1 ∽ 1?m 小单层脂质体：20 ∽ 80nm 按结构类型分： * 按脂质体性能分： 普通脂质体 (2) 长循环脂质体：聚乙二醇(PEG)修饰 隐形脂质体、空间稳定脂质体 (3) 特殊功能脂质体 热敏脂质体：DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱） pH敏感脂质体：pH敏感的类脂（DPPC、十七烷酸磷脂） 配体修饰脂质体：在脂质体表面连接配体 免疫脂质体：在脂质体表面连接单克隆抗体 * 按脂质体荷电性分： (1) 中性脂质体 (2) 阴离子脂质体 (3) 阳离子脂质体 * 脂质体的功能－靶向性治疗 淋巴系统趋向性 被动靶向性 易网状内皮细胞系统(RES)吞噬摄取，浓集于肝、脾等器官。 主动靶向性 如：配体修饰脂质体、免疫脂质体 物理靶向性 如：热敏脂质体、pH敏感脂质体、光敏脂质体、磁性脂质体等 * 脂质体的作用机制 脂质体内药物在交换过程中进入细胞 特异性或非特异性吸附 药物可慢慢渗透入细胞 （1）吸附 （2）脂质交换 * （3-1）内吞/吞噬－－主要的作用机制 易被RES吞噬 脂质体的作用机制 * （3-2）融合 脂质体的膜材与细胞膜的构成物相似 脂质体的作用机制 * （5）渗漏 与某些细胞表面蛋白相互作用的结果 （6）磷酸酯酶消化 肿瘤组织中磷酸酯酶水平高于正常组织，因此脂质体在 肿瘤组织中更易释放药物。 脂质体的作用机制 * 薄膜分散法 过膜挤压法 French挤压法 逆相蒸发法 化学梯度法 脂质体的制备方法 * 薄膜分散法 过膜挤压法 将薄膜分散法制得的多层脂质体挤压通过聚碳酸酯膜，得到小粒径脂质体。 脂质体的制备方法 将磷脂等膜材料（+脂溶性药物）溶于适量的有机溶剂 减压除去溶剂,使脂质在器壁形成薄膜 加入缓冲液（+水溶性药物）振摇 形成多层脂质体 * French挤压法 将薄膜分散法制得的大脂质体放入French压力室，高压挤压通过小孔，得到小粒径脂质体。 脂质体的制备方法 * 化学梯度法（提高水溶性药物包封率） (1) pH梯度法 分子型可穿透脂质体膜，离子型不易穿透膜。 pH=4 pH=7.8 脂质体的制备方法 例：阿霉素 中性条件下：D呈分子型，容透过脂质体膜 酸性条件下：D呈离子型，不容透过脂质体膜，包封于脂质体内 * (2) 硫酸铵梯度法—化学平衡移动原理 硫酸阿霉素溶度积盐酸阿霉素溶度积 脂质体的制备方法 * 脂质体的分离 1、透析法 优点：简单易行 缺点：透析时间长， 易发生药物渗漏 2、柱色谱分离法 常用葡聚糖凝胶柱 脂质体与未包封药物的分离 * 3、鱼精蛋白凝聚法 4、微型柱离心法 结合了葡聚糖凝胶柱的分子筛作用和离心法的加速分离作用。 脂质体与未包封药物的分离 载药量与包封率、渗漏率 形态与粒径 光学显微镜、电子显微镜法、激光散射法 表面电性 表面电性与包封率、稳定性、靶向分布有关。 贮存后泄漏到介质中的药量 贮存前包封的药量 渗漏率 = ?100% * 脂质体的质量评价 * 4、磷脂的氧化 （1）氧化指数的测定 磷脂容易受氧化，在233nm处有紫外吸收。 氧化指数＝A233nm/A215nm（应控制在0.2以下） （2）氧化产物的测定 丙二醛 （红色） 脂质体的质量评价 * 举例：两性霉素B脂质体 两性霉素B多烯类抗真菌药，与真菌细胞上的甾醇结合，损伤膜的通透性。 难溶、不