利尿药及口服降血糖药物.pptVIP

第十章　利尿药及合成 降血糖药物 Diuretics Synthetic Hypoglycemic Drugs Introduction 从磺酰胺类的化合物发展 –磺胺类利尿药 –磺胺类降血糖药物 第一节　口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Drugs 糖尿病 Diabetes Mellitus 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 –“三多一少” 多尿、多饮、多食，消瘦 糖尿病分类 原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulin dependent diabetes mellitus） II型糖尿病–非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要的治疗手段----口服降糖药 口服降糖药的作用机制 促进胰岛素分泌剂——磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物——双胍类 胰岛素分泌模式调节剂——苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物——α-葡萄 糖苷酶抑制剂 改善糖尿病并发症的药物 甲苯磺丁脲 Tolbutamide,D-860 ,甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺 发 现 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用 合成 由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备 理化性质 酸 性 磺酰脲结构 –可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定 鉴 定 脲在酸性液中受热易水解 –析出对甲苯磺酰胺沉淀 m.p. 138℃ 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 –产生正丁胺的臭味 磺酰脲类的降糖作用机制 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 –增加胰岛素受体数量 –增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 –增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 –增加糖原合成酶的活性 特异性地抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流， 钙通道打开，钙离子内流， 从而促进胰岛素分泌 tolbutamide作用特点 降糖作用较弱 但安全有效 –罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病 –尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤 第二代磺酰脲类口服降糖药 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小 glibenclamide 代谢特点 代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲–代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。 代谢产物仍有生物活性–肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 那格列奈 nateglinide 化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸 那格列奈 nateglinide 多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的为H型。 代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性 胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。 那格列奈 nateglinide 优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用 胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂 同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物） 罗格列酮 rosiglitazone 化学名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮 罗格列酮 rosiglitazone 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮） 作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体?（PPAR ? ），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。 适用于：2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗—血糖 其他药物和胰岛素欠佳 盐酸二甲双胍 Metf