课件：耐药革兰阳性球菌感染的.ppt

四、酮内酯类 泰利霉素（Telithromycin）与大环内酯类的结构差异在于C3位的克拉定糖由羰基取替，在酸性条件下更稳定并增强了对耐大环内酯类菌株的活性。尽管酮内酯类与大环内酯类的作用机制相似，而泰利霉素在结构域Ⅱ的区域也有很强的结合，这种作用机制增强其对各种耐大环内酯类细菌的抗菌活性，由于其对许多革兰阳性和阴性以及非典型菌的呼吸道病原菌具有良好活性，常用于治疗呼吸道感染。 Shortridge等发现泰利霉素对敏感和诱导型耐药金葡菌显示良好活性，但对具有组成性MLSB表型的金葡菌敏感性低。最近台湾研究者发现86%MRSA试验株对泰利霉素耐药，来自西班牙的诱导型耐药MSSA分离株也对泰利霉素耐药。对VRE效果亦不佳，对PISP和PRSP呈高度敏感。 Telithromycin口服后在人体内迅速被吸收，单剂空腹口服800mg后，血药峰浓度（Cmax）为1.44mg/L，清除半衰期9.7～10.6h，主要从粪便中排出，少量从尿中排出。在体内组织体液中分布广泛，胞内浓度远高于胞外。800mg qd，疗程7—10天。目前开发氟酮内酯类，加强对多重耐药（MLSB）肺炎链球菌作用。副反应有腹泻、胃肠道反应、头痛。 五、甘氨酰环类（Glycylcyclines） 替甲环素（9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，GAR936）为代表药。具有超广谱特性：对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、非典型致病菌以及厌氧性细菌，特别是对耐药致病菌（如MRSA，PRSP，VRE和对糖肽类抗生素敏感性降低的葡萄球菌）均具有非常高的活性，对VRSA有抑制作用。另外替加环素对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌，以及大部分脆弱拟杆菌在内的多数肠杆菌属也具有活性。 作用机制通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰-tRNA进入核糖体A位点，抑制细菌蛋白质的合成以及细菌的生长。替加环素能够克服引起细菌对四环素耐药的2种遗传机制：核糖体保护及外排。至今尚未发现获得性或天然对替甲环素耐药菌株。 具有广泛组织渗透性，蛋白结合率71—87%，以骨、脾、肾浓度最高，皮肤、肺组织也有较高浓度。组织浓度高于血浓度。半衰期40小时（骨中达200小时）。主要能过粪便排出，少量肾排出，以药物原型为主。不必根据年龄、性别调整剂量。肾损害者可不必调整剂量。 只有静脉剂型，FDA推荐剂量首次100mg，随后50mg q12h，疗程5—14天，不被血液透析清除。对MRSA、PRSP与VRE的MIC90分别为0.5、0.03与0.12ug/ml，优于万古霉素与利奈唑胺。在≥0.12ug/mL的浓度下，即可抑制四环素的高度耐药菌（MIC≤128ug/ml）。 替甲环素显示线性反应，属浓度依赖性，AUC/MIC作为PK/PD参数。FDA批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂皮肤及其软组织感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。 毒副反应有胃肠道反应、注射局部疼痛、皮疹、光敏。肝损害4%、肾损害2%，头晕头痛3—5%。有药物相互作用。因不良反应停药者约5%。应注意积蓄中毒的发生。 六、奥利万星（Oritavacin, Ly333328）属糖肽类药，正在临床研究之中。对各种革兰阳性球菌有良好作用，包括肺炎球菌及PRSP、耐甲氧西林和对万古霉素敏感的葡萄球菌及耐万古肠球菌（Van A、Van B、Van C），对革兰阳性厌氧菌亦有良好作用。本品对葡萄球菌与万古霉素相当。本品对VRE是快效杀菌剂，蛋白结合率高，半衰期长可达10天，故易积蓄中毒。作用机制与万古霉素同，由于本品易形成二聚体而渗入细胞内，并易与细菌细胞膜结合，因而增强了对VRE的作用。 表6 奥利万星与替考拉宁对肠球菌的抑菌效果比较 菌株数 MIC（mg/L） MIC50 MIC90 MIC范围 屎肠球菌 (万古霉素敏感) 10 奥利万星 0.12 0.25 ≤0.03-0.5 替考拉宁 0.25 0.5 ≤0.03-1 屎肠球菌 (万古霉素耐药) 10 奥利万星 1 2 0.12 -2 替考拉宁 ＞16 ＞16 ＞16 粪肠球菌 (万古霉素敏感) 25 奥利万星 0.5 1 0.25-2 替考拉宁 ≤0.03 0.25 ≤0.03-0.25 续表6 菌株数 MBC（mg/L） MIC50 MIC90 MIC范围 屎肠球菌 (万古霉素敏感) 10 奥利万星 1 2 0.06-4 替考拉宁 2 4 1-16 屎肠球菌 (万古霉素耐药) 10 奥利万星 4 8 2-16 替考拉宁 ＞16 ＞16 ＞16 粪肠球菌 (万古霉素敏感) 25 奥利万星 1 2