消化系统肿瘤的分子靶向药物治疗.pptVIP

消化系统肿瘤的分子靶向治疗 消化内科 WHO 2000年 全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人 分子靶向药物治疗概念 针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 靶向治疗和传统细胞毒药物对比： 靶向治疗 细胞毒药物 1 靶向性：高度特异性 靶向性差 高度选择性 高度亲和作用 2 非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重 3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低 4 个体化程度高 个体化治疗较难实施 5 对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用 分子靶向治疗药物的分类 按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。 按药物特点可分为二类： 小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体（Mab） 单克隆抗体 单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。 优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。 单克隆抗体（monoclonal antibodies） 肿瘤发展及侵袭转移的分子机制 1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF) 2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。 消化系统常用分子靶向药物 一、Bevacizumab（ 贝伐单抗） Avastin：阿瓦斯丁 Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。 2005年，美国临床肿瘤学会（ ASCO）将贝伐单抗提高大肠癌生存率作为当年的十一个重要成果之一。 二、索拉非尼（Sorafenib，多吉美 ） 作用机制： 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型 B-Raf的活性。 阻断VEGFR和PDGFR-β的活性。 适应症：治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。 2007年美国临床肿瘤学会（ ASCO）报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上 第一个用于HCC治疗的靶向药物 三、甲磺酸伊马替尼（Imatinib，STI571) ：商品名：格列卫，生产商：瑞士诺华 作用机制： 一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。 临床应用： 2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 。 四、西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)商品名：爱必妥（德国默克） 作用机制： 针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶，抑制血管内皮生长因子的产生 临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌（CRC），或单药用于不能耐受化疗的CRC，2007年C225在中国成