喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点.docxVIP

卩奎诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点 1刘芳龙1琦琼玛2田博慧 西藏阜康医院（西藏拉萨市娘热南路） 佳木斯大学临床医学院临床专业850000 【摘 要】卩奎诺酮类抗菌药在临床使用己有40余年，它对人类控制微牛物感染 发挥了巨大作用。木文介绍了嗪诺酮类抗菌药的作用机制、分子结构与抗菌活性 的关系. 【关键词】卩奎诺酮 卩奎诺酮类（Quinolones简称QNS）, 乂称卩比酮酸类或卩比唳酮酸类，是一类 有别于传统抗生素的新型化学合成抗菌药物。1962年美国Lesher等研究人员发 现了第一个卩奎诺酮类抗菌药一蔡旋酸，标志着嘩诺酮类药物的正式诞牛。此后, 该类药物的研究开发引起了世界范围的广泛关注，其发展速度大大超过了头泡菌 素和青霉素类，居各类抗菌素之首。截至1997年，就已制备出了 5000多种嗪诺 酮类似物，并对其大多数进行了抗菌活性研究，现己投放临床使用的有20多种， 正在进行I、II、III期临床试验的超过15种。 1嗤诺酮类药物的基木结构 卩奎诺酮类药物的基木母环为⑴：N —取代一4—氧代一1、4—二氢一3 — 嗪咻竣酸（图1） 图1 卩奎诺酮类药物的抗菌活性部分为4位酮基，任何替代均导致失活。3- 位竣基也是抗菌活性和抑制促旋酶所必需，但可由某些竣基模拟体取代，并由此 而产生了具有优秀抗菌活性的新卩奎诺酮。 卩奎咻环6位引入氟原子，抗菌谱发生了飞跃，抗菌活性增强，药动学特 性大大改善[2],成为第三代嗤诺酮类药物。1位氮必需有取代基，不能接氢，否 则活性极弱或消失。氮上的取代基，以乙基或与之体积相似的乙烯基等最佳。在 环烷基系列中，环丙基最优。其活性顺序为环丙基〉乙基〉环丁基〉环戊基〉环 己基，对金葡菌的抗菌活性环丙基物是乙基物和环丁基物的8倍，环戊基物的 16倍，环己基物的516倍［2］。目前，研究人员正在探索将头泡菌素连接在嗤诺 酮母环的7位上，以期进一步扩大抗菌谱。 2隆诺酮类药物的分类 国际学术界将嗤诺酮类药物的发展分为4个阶段。第一代即蔡噪酸、毗 哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。第二代为6位或8位f取代的氟嗤 诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。对革兰氏阴性菌的活性超过 青霉素族，达到第一代、第二代头泡菌素的效果。6位氟取代显著改善了抗菌活 性，被认为是此类药物发展的里程碑。第三代为20世纪90年代中后期上市的产 品如司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星。这一吋期产品的 特点是抗菌谱扩大到革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性 进一步提高，同吋药代动力学及安全性也有很大改善。其中左氧氟沙星的安全性 和有效性尤为显著，得到广泛应用，被认为是卩奎诺酮类发展史上的又一里程碑。 第四代为20世纪90年代后期开始研制的产品，目前已有若干产品上市，并有若 干产品在研。第四代嗤诺酮类在结构上有较大的改进，药理特性改进巨大，有些 产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对人部分致病菌来讲已达到或超过了抗 菌药物的王牌beta;■内酰胺类抗生素，甚至达到了 “泰能”的指标。有人据此预 计21世纪将是嗤诺酮吋代。 3卩奎诺酮类药物的作用机理 嗤诺酮类药物的抗菌机制是直接作用于细菌的拓扑异构酶II和IV。拓扑 异构酶分为两类：第一类是拓扑异构酶I和III,第二类是拓扑异构酶II和IV。拓 扑异构酶I和拓扑异构酶III不能被隆诺酮类药物所抑制，而拓扑异构酶II和拓扑 异构酶IV是嗤诺酮类药物的2个主要作用靶点。拓扑异构酶II又称DNA促旋酶， 其作用是负责将螺旋插入细菌的环状染色体中，是细菌细胞生长发育所必需的酶。 已经明确，座诺酮类药物作用于促旋酶，使其失去活性，导致DNA螺旋合成受 到障碍，染色体复制和基因转录中止，结果造成细菌死亡。研究发现，嗤诺酮类 药物除直接作用于上述的DNA促旋酶外，还作用于拓扑异构酶IV,也就是说， 拓扑异国酶IV是隆诺酮类药物的第二个靶位。不同种类的卩奎诺酮类药物因其结构 特性的不同，选择的作用点也不同。 在金葡菌中，拓扑异构酶IV和DNA促旋酶都是嚨诺酮类药物作用的靶 位。在野生型喳诺酮类敏感的金葡菌中，拓扑异构酶IV是氟卩奎诺酮类药物作用的 主要靶位［3、4］o在其他金葡菌中，卩奎诺酮类药物对酶的位点的选择与药物的自 身结构有关。在肺炎链球菌中，氟嗤诺酮类药物作用的主要靶位是拓扑异构酶IV, 其次是DNA促旋酶。在野生型大肠埃希氏菌和淋病奈瑟氏球菌中,药物作用的主 要靶位是DNA促旋酶。 4嗤诺酮类药物的药动学 座诺酮类的药动学特点：①体内规律符合一室模型如环丙沙星⑸或二 室模型如氧氟沙星［6］。②口服给药，吸收良好，生物利用度较高；口服和注射 给药，均可实现有效的血药浓度。③分布容积较大，易于进入多种组织，并在组 织中建立较高的浓度。④主要经